一种6-氨基-3-二氟甲基喹啉的合成方法与流程

本发明属于药物中间体合成，具体涉及一种6-氨基-3-二氟甲基喹啉的合成方法。

背景技术：

1、作为一类重要的杂环化合物，二氟甲基喹啉类及其衍生物有着比较广泛的应用。以该类化合物为核心骨架可以合成一系列有较高生物活性的分子，有些分子结构在医药领域占有比较重要的地位。例如chobanian harry等在喹啉环的3位引入二氟甲基，用于治疗抑制脂肪酸酰胺水解酶和内源性脂肪酸酰胺增加的疾病（wo2010017079 a1）。martínez 等合成了3-(二氟甲基)-4-甲氧基肉桂酰胺其实验结果表明，二氟甲基部分增强了对耻垢分枝杆菌的抗菌活性和选择性，改变了母体化合物的微生物抑制特性。

2、6-氨基-3-二氟甲基喹啉是喹啉类十分重要的医药中间体，属于脂肪酸酰胺水解酶（faah）抑制剂，可用于治疗抑制脂肪酸酰胺水解酶和内源性脂肪酸酰胺增加的疾病。但目前6-氨基-3-二氟甲基喹啉尚未有易于放大生产的合成方法。

技术实现思路

1、解决的技术问题：针对上述技术问题，本发明提供了一种6-氨基-3-二氟甲基喹啉的合成方法，该合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。

2、技术方案：一种6-氨基-3-二氟甲基喹啉的合成方法，包括步骤如下：

3、步骤一、6-溴-3-碘喹啉的合成：将6-溴喹啉与碘和叔丁基过氧化氢反应得到6-溴-3-碘喹啉；

4、步骤二、6-溴-3-醛基喹啉的合成：将6-溴-3-碘喹啉与甲基溴化镁在无水无氧环境下反应，反应后再加入 n, n-二甲基甲酰胺反应得到6-溴-3-醛基喹啉；

5、步骤三、6溴-3-二氟甲基喹啉的合成：将二乙胺基三氟化硫在无水无氧环境下加入6-溴-3-醛基喹啉，反应得到6溴-3-二氟甲基喹啉；

6、步骤四、叔丁基(3-二氟甲基)喹啉-6-基氨基甲酸酯的合成：将6溴-3-二氟甲基喹啉与碳酸铯、氨基甲酸叔丁酯、醋酸钯、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽在n2保护下反应得到叔丁基(3-二氟甲基)喹啉-6-基氨基甲酸酯；

7、步骤五、6-氨基-3-二氟甲基喹啉的合成：将叔丁基(3-二氟甲基)喹啉-6-基氨基甲酸酯与甲醇和95vt.%的盐酸反应得到6-氨基-3-二氟甲基喹啉。

8、优选的，所述步骤一具体如下：以乙腈为溶剂，将6-溴喹啉与碘和叔丁基过氧化氢在80℃下回流反应2d，反应后除去碘，依次经萃取、干燥、减压浓缩和柱层析得到6-溴-3-碘喹啉。

9、进一步的，所述步骤一中通过加入硫代硫酸钠水溶液除去碘。

10、优选的，所述步骤二具体如下：以四氢呋喃为溶剂，将6-溴-3-碘喹啉与甲基溴化镁在-15℃的无水无氧环境下反应，反应后在-20℃以下加入 n, n-二甲基甲酰胺反应，反应后调节ph至8-9，经萃取、干燥、减压浓缩和打浆得到6-溴-3-醛基喹啉。

11、优选的，所述步骤三具体如下：以二氯甲烷为溶剂，将二乙胺基三氟化硫在0℃，无水无氧环境滴加至6-溴-3-醛基喹啉中，20℃下反应，反应后在0℃及以下通过饱和氢氧化钠水溶液淬灭，再依次经萃取、干燥、过滤、浓缩和柱层析得到6溴-3-二氟甲基喹啉。

12、优选的，所述步骤四具体如下：以1,4-二氧六环为溶剂，将6溴-3-二氟甲基喹啉与碳酸铯、氨基甲酸叔丁酯、醋酸钯、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽在80℃n2保护下反应，反应后冷却至20℃，依次经抽滤、旋蒸和柱层析得到叔丁基(3-二氟甲基)喹啉-6-基氨基甲酸酯。

13、优选的，所述步骤五具体如下：将叔丁基(3-二氟甲基)喹啉-6-基氨基甲酸酯与甲醇和95vt.%的盐酸在20℃下反应，反应后旋蒸，调节ph至碱性，依次经萃取、干燥和浓缩得到6-氨基-3-二氟甲基喹啉。

14、有益效果：本发明提供了一种以6-溴喹啉为原料，先与碘单质和tbhp生成6-溴-3-碘溴喹啉，再与格式试剂反应生成6-溴-3-醛基喹啉，该化合物再与dast反应生成6-溴-3-二氟甲基喹啉，而后经钯催化偶联和氨基脱保护生成6-氨基-3-二氟甲基喹啉，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。

技术特征：

1.一种6-氨基-3-二氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于，包括步骤如下：

2.根据权利要求1所述的一种6-氨基-3-二氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于，所述步骤一具体如下：以乙腈为溶剂，将6-溴喹啉与碘和叔丁基过氧化氢在80℃下回流反应2d，反应后除去碘，依次经萃取、干燥、减压浓缩和柱层析得到6-溴-3-碘喹啉。

3.根据权利要求2所述的一种6-氨基-3-二氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于，所述步骤一中通过加入硫代硫酸钠水溶液除去碘。

4.根据权利要求1所述的一种6-氨基-3-二氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于，所述步骤二具体如下：以四氢呋喃为溶剂，将6-溴-3-碘喹啉与甲基溴化镁在-15℃的无水无氧环境下反应，反应后在-20℃以下加入n, n-二甲基甲酰胺反应，反应后调节ph至8-9，经萃取、干燥、减压浓缩和打浆得到6-溴-3-醛基喹啉。

5.根据权利要求1所述的一种6-氨基-3-二氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于，所述步骤三具体如下：以二氯甲烷为溶剂，将二乙胺基三氟化硫在0℃，无水无氧环境滴加至6-溴-3-醛基喹啉中，20℃下反应，反应后在0℃及以下通过饱和氢氧化钠水溶液淬灭，再依次经萃取、干燥、过滤、浓缩和柱层析得到6溴-3-二氟甲基喹啉。

6.根据权利要求1所述的一种6-氨基-3-二氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于，所述步骤四具体如下：以1,4-二氧六环为溶剂，将6溴-3-二氟甲基喹啉与碳酸铯、氨基甲酸叔丁酯、醋酸钯、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽在80℃n2保护下反应，反应后冷却至20℃，依次经抽滤、旋蒸和柱层析得到叔丁基(3-二氟甲基)喹啉-6-基氨基甲酸酯。

7.根据权利要求1所述的一种6-氨基-3-二氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于，所述步骤五具体如下：将叔丁基(3-二氟甲基)喹啉-6-基氨基甲酸酯与甲醇和95vt.%的浓盐酸在20℃下反应，反应后旋蒸，调节ph至8-9，依次经萃取、干燥和浓缩得到6-氨基-3-二氟甲基喹啉。

技术总结
本发明公开了一种6‑氨基‑3‑二氟甲基喹啉的合成方法，将6‑溴喹啉与碘和叔丁基过氧化氢反应得到6‑溴‑3‑碘喹啉；再与甲基溴化镁在反应后再加入N,N‑二甲基甲酰胺反应得到6‑溴‑3‑醛基喹啉；向其中加入二乙胺基三氟化硫反应得到6溴‑3‑二氟甲基喹啉；然后与碳酸铯、氨基甲酸叔丁酯、醋酸钯、4,5‑双(二苯基膦)‑9,9‑二甲基氧杂蒽反应得到叔丁基(3‑二氟甲基)喹啉‑6‑基氨基甲酸酯；最后与甲醇和浓盐酸反应得到6‑氨基‑3‑二氟甲基喹啉。该合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。

技术研发人员：卢润轩,徐卫良,徐炜政
受保护的技术使用者：苏州康润医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13