一种藁本内酯衍生物及其制备方法和应用

本发明属于医药领域，特别涉及一类藁本内酯衍生物及其制备方法在抗炎药物中的应用。

背景技术：

1、炎症是身体的一种保护性反应，但持续的炎症反应会损害组织，甚至导致功能丧失、肿瘤和死亡。遗憾的是，目前临床所用的抗炎药普遍具有选择性差以及临床上应用副作用明显，限制了传统抗炎药的临床应用，需要开发新的抗炎药。藁本内酯(ligustilide)是从传统伞形科中药当归中分离获得的具有较强抗炎止痛的中药提取物，但由于藁本内酯化学性质不稳定，其c-3位连接的丁烯基易被环境中的光、热以及酶等氧化或降解，成药性较差。因此，设计了一系列结构稳定具有抗炎抑制活性的藁本内酯类化合物，作为潜在的抗炎药物具有良好的应用场景，有助于提升临床抗炎治疗的效果。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是提供一种具有抗炎抑制活性的藁本内酯类化合物，该衍生物能够通过抑制nf-κb和mapk信号通路发挥其抗炎作用，且效果显著。

2、本发明解决上述技术问题的方案如下：

3、一种具有抗炎抑制活性的藁本内酯类化合物，该化合物的化学结构如下式(i)所示，

4、

5、其中r1基团为氢、卤素、2-8碳原子烷基、环烷烃基、烷氧基、氰基、羟基、胺基、芳基、杂芳基、异丙基中的一种：

6、2′-f、3′-f、4′-f、2′-c1、3′-c1、4′-c1、4′-br、4′-cn

7、2′-cf3、3′-cf3、4′-cf3、2′-och3、3′-och3、4′-och3、4′-och2ch3

8、2′-ph、3′-ph、4′-ph、4′-oh、4′-ch3

9、优选的，本发明所述的藁本内酯类衍生物，具有如表1所示的化学结构：

10、表1化合物的结构与命名

11、

12、

13、

14、

15、

16、一种上述藁本内酯衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：

17、(1.1)将苯酞、含正丁基锂的环己烷水溶液在溶剂中进行反应，反应结束后得到的反应液经纯化即得化合物1；

18、(1.2)将化合物1、液氨和na置于溶剂中反应，得到的反应液经纯化所得到化合物2；

19、(1.3)将化合物2、吡啶、甲磺酰氯置于溶剂中反应，得到的反应液经纯化所得到化合物3；

20、(1.4)化合物3与胺在溶剂中加热回流反应，得到的反应液经纯化得到化合物4a-4v。

21、此合成路线为：

22、

23、上述的藁本内酯类化合物在制备抗炎药物中的应用。

24、所述的药物指包含藁本内酯类化合物或其药用盐和溶剂化物中的至少一种。

25、所述的药物还包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

26、本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：

27、(1)本发明以藁本内酯作为母核，进行修饰和改造，设计合成了一系列化学性质稳定的藁本内酯类化合物，并应用于抗炎药物的开发中，其中改造后的藁本内酯衍生物内酰胺环上连接的基团为对三氟甲基苄胺(4f)时，优于阳性对照化合物，可有效的降低细胞炎症因子的产生。

28、(2)开发了新型高效稳定的藁本内酯衍生物4f，具有开发为新型抗炎药物的潜力。

技术特征：

1.一类藁本内酯衍生物，其特征在于具有如式i所示的化学结构：

2.根据权利要求1所述的藁本内酯类衍生物，其特征在于具有如下所示的化学结构：

3.权利要求1或者2所述的一种具有抗炎抑制活性的藁本内酯类化合物在制备抗炎抑制剂中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的抗炎抑制剂由权利要求1所述的一种具有抗炎抑制活性的藁本内酯类化合物和医学上可接受的变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物。

技术总结
本发明属于医药领域，公开了一类藁本内酯衍生物及其抗炎药物的应用。所述的藁本内酯结构衍生物如式I所示，式I中，其中R<subgt;1</subgt;基团为苄基上各个位置取代基，选自以下任意一种：2′‑F、3′‑F、4′‑F、2′‑Cl、3′‑Cl、4′‑Cl、4′‑Br、4′‑CN2′‑CF<subgt;3</subgt;、3′‑CF<subgt;3</subgt;、4′‑CF<subgt;3</subgt;、2′‑OCH<subgt;3</subgt;、3′‑OCH<subgt;3</subgt;、4′‑OCH<subgt;3</subgt;、4′‑OCH<subgt;2</subgt;CH<subgt;3</subgt;2′‑Ph、3′‑Ph、4′‑Ph、4′‑OH、4′‑CH<subgt;3</subgt;、本发明以藁本内酯为母核，在N‑1位引入苄基为基础，设计并合成了一系列藁本内酯类衍生物，所得化合物大都具有优秀的抗炎活性。与临床常用的抗炎药物吲哚美辛和地塞米松相比，先导化合物4f的抗炎活性优于临床常用药，修饰后的4f结构高效稳定，具有开发为新型抗炎药物的潜力。

技术研发人员：孙平华,刘君,王东,陈秋贤,吴文富,肖海川,杨东东,方仁杰,张蔷,周海波,徐俊
受保护的技术使用者：暨南大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13