一种8-溴茶碱的制备方法与流程

本发明涉及化工合成，具体涉及一种8-溴茶碱的制备方法。

背景技术：

1、帕马溴，化学名称为2-氨基-2-甲基丙醇8-溴胆茶碱，该物质具有一定的利尿作用，因此也场合乙酰苯胺类解热镇痛药对乙酰氨基酚组合用于治疗女性经期前期综合症或原发性痛经，缓解女性经期出现的肿胀和水潴留症状及其引发的头痛、乳房肿痛等不适。

2、8-溴茶碱是制备帕马溴的重要中间体，其化学结构如下：

3、

4、而8-溴茶碱主要由茶碱反应得到，其反应式如下：

5、

6、目前，该反应过程多采用液溴作为溴化试剂，并且整个非反应在水中进行。然而液溴具有强烈毒害性和腐蚀性，危险性高，不适宜作为大规模合成工艺作业中的主要试剂原料，而且在现有合成工艺中，溴化试剂在工业合成制备时不可避免地存在氯残留，例如，液溴在生产过程中其原料卤水中便含有氯气，其作为液溴的上游原料。这些残留氯会在8-溴茶碱的合成反应过程中与茶碱发生氯化反应并最终生成杂质8-氯茶碱(杂质b)，其结构式如下：

7、

8、8-氯茶碱与8-溴茶碱结构类似且化学性质相近，在后续精制过程中很难除去，最终影响8-溴茶碱乃至最终产物帕马溴的纯度。

技术实现思路

1、基于现有技术存在的缺陷，本发明的目的在于提供了一种8-溴茶碱的制备方法，该方法不采用液溴而采用n-溴代丁二酰亚胺作为溴代试剂，同时依靠特殊的分散环境使得反应中8-氯茶碱这种杂质或者其他杂质的生成概率显著降低，产品纯度高；所述制备方法高效简便，收率可达到50％以上。

2、为了达到上述目的，本发明采取的技术方案为：

3、一种8-溴茶碱的制备方法，包括以下步骤：

4、(1)将茶碱置入分散液中混合均匀，随后加入n-溴代丁二酰亚胺发生溴代反应；所述分散液为乙腈和n,n-二甲基甲酰胺的混合液，两者的体积比为(4.5～5.5)：1；

5、(2)步骤(1)所述溴代反应结束后，所得混合液a降温并稀释，调节ph至4～6并继续搅拌反应，得混合液b；

6、(3)将混合液b抽滤，所得固体洗涤、干燥后，即为8-溴茶碱。

7、本发明所述8-溴茶碱的制备方法中，采用n-溴代丁二酰亚胺代替传统的液溴作为溴化试剂与茶碱发生溴代反应，待反应结束后，将反应体系稀释并调节至弱酸性可以有效去除剩余未反应的n-溴代丁二酰亚胺，通过简单的步骤即可获得高收率和高纯度(8-氯茶碱含量低)产品，同时发明人注意到，n-溴代丁二酰亚胺同样存在氯残留问题，主要因为氯相比于溴活性性更高，因此在原料合成生产、保持甚至反应过程中，均会不可避免地带有n-氯代丁二酰亚胺；另一方面，茶碱、n-溴代丁二酰亚胺反应属于自由基反应，而由于两者以及杂质组分等在不同分散环境溶解度的差异，因此若分散环境不当，会使得溴代反应不完全，甚至出现较多的副反应。基于不同杂质情况的考究，发明通过特定的乙腈和n,n-二甲基甲酰胺的混合液作为溴代反应的分散环境，并发现在两者特定配比的情况下可以有效控制溴代反应的反应程度，使得该反应程度完全并有效抑制各类杂质的生成。

8、此外，需要说明的是，由于本发明所述合成方案采用优选的分散液及溴化试剂，因此选用的原料可以是市面商业购买的产品，也可以是自制的具有类似品质的产品，该原料可以是未经过特殊处理的，带有微量氯残留的产品，也可以是经过二次除杂处理的纯净品，只要不影响最终产品的预期效果，且是工业合成中可接受的类型，均是可以使用的。

9、优选地，所述步骤(1)中溴代反应的时间为4～6h。

10、优选地，所述步骤(1)中茶碱的质量与分散液的体积比为1g：(5～10)ml；

11、更优选地，所述步骤(1)中茶碱的质量与分散液的体积比为1g：(6～8)ml。

12、优选地，所述步骤(1)中茶碱与n-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：(1.4～2)。

13、茶碱、n-溴代丁二酰亚胺在乙腈和n,n-二甲基甲酰胺的溶解度并不相同，而生成的杂质物质同样存在这种情况，而溴代反应属于自由基反应，因此若反应原料在分散液中的溶解度差，则容易出现原料自由基相互反应的情况，产品目标反应程度低，杂质多，但如果反应原料在分散液中的溶解度高，又会导致副反应变多，产品的纯度同样难以达标，因此无论是反应原料亦或是分散液的添加量，均需要维持在一个特定的范围内，才能保障产品原料既能反应完全，又不会产生过多副产物(尤其是8-氯茶碱)。

14、优选地，所述步骤(2)中混合液a降温后的温度为20～30℃。

15、优选地，所述步骤(2)中搅拌反应的时间为30～60min。

16、通过一段时间的搅拌反应，可以使得反应体系中未反应的n,n-二甲基甲酰胺得到有效消除，避免影响产品的纯度。

17、本发明的有益效果在于，本发明提供了一种8-溴茶碱的制备方法，该方法不采用液溴而采用n-溴代丁二酰亚胺作为溴代试剂，同时依靠特殊的分散环境使得反应中8-氯茶碱这种杂质或者其他杂质的生成概率显著降低，产品纯度高；所述制备方法高效简便，收率可达到50％以上，其中当选用最佳的分散液配比时，所得产品纯度最高可达到99％以上，进一步制备的帕马溴纯度高达99.9％。

技术特征：

1.一种8-溴茶碱的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.如权利要求1所述8-溴茶碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中溴代反应的时间为4～6h。

3.如权利要求1所述8-溴茶碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中茶碱的质量与分散液的体积比为1g：(5～10)ml。

4.如权利要求3所述8-溴茶碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中茶碱的质量与分散液的体积比为1g：(6～8)ml。

5.如权利要求1所述8-溴茶碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中茶碱与n-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：(1.4～2)。

6.如权利要求1所述8-溴茶碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中混合液a降温后的温度为20～30℃。

7.如权利要求1所述8-溴茶碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中搅拌反应的时间为30～60min。

技术总结
本发明公开了一种8‑溴茶碱的制备方法，属于化工合成技术领域。本发明所述8‑溴茶碱的制备方法不采用液溴而采用N‑溴代丁二酰亚胺作为溴代试剂，同时依靠特殊的分散环境使得反应中8‑氯茶碱这种杂质或者其他杂质的生成概率显著降低，产品纯度高；所述制备方法高效简便，收率可达到50％以上。

技术研发人员：何跃枫,郑玉春,陈荣民,文望岳,王端统,邓仕林,曾锐飞,梁峰
受保护的技术使用者：广东赛烽医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13