一种手性合成D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法与流程

本发明涉及有机合成，具体涉及一种手性合成d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法。

背景技术：

1、氟苯尼考，20世纪70年代研制的一种兽用抗菌药，其抗菌谱与抗菌活性略优于甲砜霉素，对多种革兰阳性菌、革兰阴性菌及支原体等有较强的抗菌活性。溶血性巴氏杆菌、多杀巴氏杆菌对本品高度敏感，链球菌、痢疾志贺菌、伤寒沙门菌、克雷伯菌、大肠杆菌及嗜血杆菌对本品敏感。d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯（简称：d-乙酯）为氟苯尼考的关键中间体，目前主流的d-乙酯合成方法为，将对甲砜基苯甲醛和甘氨酸、硫酸铜反应生成铜盐，使用铜盐和乙醇在浓硫酸催化条件下生成d,l-乙酯，d,l-乙酯使用酒石酸进行拆分拿到d-乙酯，l-乙酯进行消旋再进行套用。该工艺整体收率很低（根据文献报道40%-50%），还产生大量的废水，同时除铜的过程中会产生硫化氢废气。

2、中国专利cn103936638b公开了一种新的氟苯尼考手性合成方法，通过环合、选择性还原、氟化开环、脱保护以及酰化反应、羟基磺酸酯化构型转换反应、水解反应等一系列反应组成，合成氟苯尼考，但是该专利中用到了氯化铝、溴素等物料，会产生大量的副产物，难以处理。

3、中国专利cn106187837b公开了一种生物合成方法，第一步使用（s）-羟氰裂解酶进行催化加成反应，再进行取代、加成、还原、酰化反应合成氟苯尼考，但是该专利中使用的（s）-羟氰裂解酶很不稳定，同时由于用到格氏试剂，反应过程很难控制，后处理的废液量会很大。

4、中国专利cn106349130b公开了一种不对称合成氟苯尼考的方法，先在催化剂中进行henry反应，再通过还原反应，酰化反应合成氟苯尼考，但是该专利使用的氟代硝基乙烷很危险，在使用的过程中会发生爆炸。

5、中国专利cn106748920b和cn110642765a公开了制备d，l-乙酯（氟苯尼考中间体）的传统方法，先进行缩合反应，在进行酯化反应，但是该方法废水处理量很大，在同时在除铜过程中会产生硫化氢等剧毒性气体。

6、在doi：10.1016/j.tetasy.2011.07.011 tetrahedron: asymmetryvolume 22,issue12,30 june 2011,pages：1337-1341（received 30 may2011,accepted 6 july2011,available online 16 august 2011）公开的文章“an efficient enantioselectivesynthesis of florfenicol via a vanadium-catalyzed asymmetric epoxidation”中，通过不对称的方法合成氟苯尼考，该文献中使用的试剂大多数无法进行大规模购买到或者价格很高，不适用于工业化生产。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种手性合成d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，采用α-苯乙胺和氯乙酸乙酯反应，再与对甲砜基苯甲醛反应，还原脱掉苯乙烷后合成d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，合成的d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的纯度和收率高，能够避免产生大量的废水，而且不会产生硫化氢等剧毒性废气。

2、为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：

3、一种手性合成d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，合成路线为：

4、上述合成路线中，前两步反应是连续进行的。

5、一种手性合成d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，由以下步骤组成：制备中间产物、还原脱苯乙烷；

6、所述制备中间产物，向乙醇中加入α-苯乙胺、氯乙酸乙酯，搅拌，然后滴加乙醇胺，控制滴加时间为1-2h，滴加结束后于30-35℃下保温1.5-2h，然后加入对甲砜基苯甲醛，升温到50-65℃，保温5-6.5h，然后冷却至5-10℃，分离、烘干得到中间产物(2s,3r)-3-羟基-3-[4-(甲砜基)苯基]-2-[(1-苯基乙基)氨基]丙酸乙酯；

7、所述制备中间产物中，搅拌时的搅拌转速为200-300rpm；

8、所述制备中间产物中，乙醇、α-苯乙胺、氯乙酸乙酯、乙醇胺、对甲砜基苯甲醛的重量比为150:33.33-37.5:34.72-39.82:20.1-22.32:47.12-54.72；

9、所述还原脱苯乙烷，将中间产物(2s,3r)-3-羟基-3-[4-(甲砜基)苯基]-2-[(1-苯基乙基)氨基]丙酸乙酯加入乙醇中，然后加入pd/c催化剂，在3.0-6.0mpa的氢气气氛下，升温至90-105℃，在90-105℃下反应1-1.5h后，冷却，过滤，减压蒸馏，漂洗，烘干，得到d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯；

10、所述还原脱苯乙烷中，中间产物(2s,3r)-3-羟基-3-[4-(甲砜基)苯基]-2-[(1-苯基乙基)氨基]丙酸乙酯、乙醇、pd/c催化剂的重量比为79.70-87.76:415.83-515.57:0.88-1.25；

11、所述还原脱苯乙烷中，所述pd/c催化剂中钯含量为10%。

12、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

13、（1）本发明的手性合成d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，通过使用手性胺和氯乙酸乙酯反应，再直接与对醛反应，由于空间位阻的效应直接合成d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，能够显著缩短减少危废，避免产生大量的废水，反应条件相对温和，工业化难度低，具有很强的发展空间与竞争能力；

14、（2）本发明的手性合成d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，能够提高合成的d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的纯度和收率，制备的d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的纯度为90.02-96.32%，收率为64.54-69.60%。

技术特征：

1.一种手性合成d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，其特征在于，所述方法由以下步骤组成：制备中间产物、还原脱苯乙烷；

2.根据权利要求1所述的手性合成d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，其特征在于，所述制备中间产物中，搅拌时的搅拌转速为200-300rpm。

3.根据权利要求1所述的手性合成d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，其特征在于，所述制备中间产物中，乙醇、α-苯乙胺、氯乙酸乙酯、乙醇胺、对甲砜基苯甲醛的重量比为150:33.33-37.5:34.72-39.82:20.1-22.32:47.12-54.72。

4.根据权利要求1所述的手性合成d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，其特征在于，所述还原脱苯乙烷中，中间产物(2s,3r)-3-羟基-3-[4-(甲砜基)苯基]-2-[(1-苯基乙基)氨基]丙酸乙酯、乙醇、pd/c催化剂的重量比为79.70-87.76:415.83-515.57:0.88-1.25。

5.根据权利要求1所述的手性合成d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，其特征在于，所述还原脱苯乙烷中，所述pd/c催化剂中钯含量为10%。

技术总结
本发明公开了一种手性合成D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，其特征在于，所述方法由以下步骤组成：制备中间产物、还原脱苯乙烷；所述还原脱苯乙烷，将中间产物(2S,3R)‑3‑羟基‑3‑[4‑(甲砜基)苯基]‑2‑[(1‑苯基乙基)氨基]丙酸乙酯加入乙醇中，然后加入Pd/C催化剂，在3.0‑6.0MPa的氢气气氛下，升温至90‑105℃，在90‑105℃下反应1‑1.5h后，冷却，过滤，减压蒸馏，漂洗，烘干，得到D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯；本发明合成的D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯的纯度和收率高，能够避免产生大量的废水，而且不会产生硫化氢等剧毒性废气。

技术研发人员：于童,赵肖泽,董真奇
受保护的技术使用者：山东国邦药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12