一种二丁酰环磷腺苷钙及其连续制备方法和应用与流程

本发明涉及一种二丁酰环磷腺苷钙及其连续制备方法和应用。

背景技术：

1、二丁酰环磷腺苷钙是蛋白激酶致活剂。可用于心绞痛、急性心肌梗死的辅助治疗，也可用于心肌炎、心源性休克，手术后网膜下出血和银屑病，并可辅助其他抗癌药治疗白血病。化合物结构如下：

2、

3、目前专利文献cn105566424a公开的二丁酰环磷腺苷钙的连续制备方法，以环磷腺苷为原料，将三乙胺盐与水混合后，再与环磷腺苷混合，制得环磷腺苷三乙胺盐，然后以正丁酸酐为酰化剂，进行长达20～36小时的酰化反应，再进行水解，水解后采用减压浓缩或减压蒸馏的方式除去溶剂，得到二丁酰环磷腺苷，再进行成盐反应，最后经间歇式的第二纯化步骤获得二丁酰环磷腺苷钙产品。但是，由于该方法的酰化反应是在1000ml三口烧瓶中进行的，反应器持液量大、加热不均匀，进而导致反应不均匀和反应时间长，且由于该方法中需要水解和蒸除溶解步骤，使二丁酰环磷腺苷钙的制备难以连续地进行，在后续蒸除溶剂过程中易产生大量水解杂质，该方法还存在后处理溶剂用量大、耗能多、产品收率低、纯度差等问题。

技术实现思路

1、本发明为了解决现有技术中二丁酰环磷腺苷钙的连续制备方法存在反应不均匀、反应时间长、反应不连续、收率低和纯度差等问题，从而提供一种二丁酰环磷腺苷钙及其连续制备方法和应用。本发明提供的二丁酰环磷腺苷钙连续制备方法具备加热均匀、反应时间短、反应连续、产品收率高和纯度高等优点。

2、为了实现上述目的，本发明提供一种二丁酰环磷腺苷钙的连续制备方法，其包括以下步骤：

3、s1、缚酸剂、环磷腺苷、催化剂与正丁酸酐在微通道反应器中进行酰化反应，得到二丁酰环磷腺苷；

4、s2、步骤s1中制得的二丁酰环磷腺苷与钙盐在另一微通道反应器中连续地进行成盐反应，得到二丁酰环磷腺苷钙粗品；

5、s3、步骤s2中制得的二丁酰环磷腺苷钙粗品经后处理得到二丁酰环磷腺苷钙；

6、所述环磷腺苷以溶液的形式加入，溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、异丙醇、吡啶和环己烷中的一种或多种；

7、所述催化剂包括吡啶和/或4-二甲氨基吡啶；

8、所述酰化反应的时间为3min-100min；

9、所述酰化反应结束后直接进行成盐反应。

10、本发明提供的二丁酰环磷腺苷钙的连续制备方法，通过采用微通道反应器，由于微通道良好的换热效果及安全的加压方式使反应更快，使得反应均匀和缩短了反应时间，避免了现有技术中由于反应器持液量大、加热不均匀，进而导致反应不均匀和反应时间长的问题，提高了二丁酰环磷腺苷钙的生产效率；另一方面，酰化反应结束后直接进行成盐反应，不需要中间的水解和蒸除溶剂的过程，微通道反应器内的酰化反应和成盐反应可连续地进行，实现了二丁酰环磷腺苷钙的连续制备过程中酰化反应和成盐反应的连续化生产，并最终实现了二丁酰环磷腺苷钙的连续化生产；该方法不需要水解和蒸除溶剂的步骤，避免了蒸除溶剂过程中产生大量水解杂质，提高了二丁酰环磷腺苷钙的收率和纯度。

11、优选地，所述酰化反应的温度为60-180℃，较佳地为120℃-150℃。酰化反应温度高，有利于缩短反应时间，提高二丁酰环磷腺苷钙的生产效率。

12、优选地，所述酰化反应的压力为0-5mpa，较佳地为0mpa-3mpa。加压条件下，溶剂能获得更高沸点，微通道反应器能更安全的给反应加压，从而使得酰化反应可在更高的温度下进行，可使酰化时间大大降低。

13、优选地，所述成盐反应的温度为0-80℃，较佳地为20℃-60℃。

14、优选地，所述酰化反应的时间为3min-50min。

15、优选地，所述成盐反应的时间为5min-10min。

16、优选地，所述缚酸剂为碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钙、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或多种。

17、优选地，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶。通过优选催化剂的种类，与微通道反应器相配合可以使酰化反应的时间大大缩短。

18、优选地，所述环磷腺苷的溶剂不为水。通过采用不含水的溶剂，避免了由于大量使用水导致水解杂质的产生，提高了二丁酰环磷腺苷钙的收率和纯度。

19、优选地，所述钙盐为氯化钙。

20、优选地，所述钙盐以溶液的形式加入，溶剂包括乙醇、水、甲醇中的一种或多种。

21、优选地，所述酰化反应的过程中，所述溶剂相对于每克环磷腺苷的用量为2ml-100ml。

22、优选地，所述环磷腺苷与所述缚酸剂的摩尔比为1：(0.5-10.0)，较佳地为1：(0.5-2.0)。

23、优选地，所述环磷腺苷与所述正丁酸酐的摩尔比为1：(0.9-20.0)，较佳地为1：(1.5-10)。

24、优选地，所述环磷腺苷与所述钙盐的摩尔比为1：(0.3-2.0)，较佳地为1：(0.5-1.0)。

25、优选地，所述环磷腺苷与所述催化剂的摩尔比为1：(0.003-0.1)，较佳地为1：(0.003-0.05)。

26、优选地，所述后处理的步骤包括成盐反应结束后直接析晶步骤。由于本发明提供的二丁酰环磷腺苷钙的连续制备方法通过选择合适的溶剂，后处理可以通过直接析晶获得二丁酰环磷腺苷钙，而不需要通过萃取、蒸馏等后处理方式，避免因采用萃取、蒸馏等方式导致的产品水解或醇解，导致产品纯度和产率下降的问题，因此采用成盐反应后直接析晶，可以定量获得二丁酰环磷腺苷钙，二丁酰环磷腺苷钙在后处理过程中损失少、纯度高和产率高。

27、优选地，所述析晶采用的溶剂为二氯甲烷、石油醚、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、异丙醇、环己烷、正已烷、乙腈、甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种，较佳地为甲基叔丁基醚和/或乙醇。

28、优选地，所述后处理的步骤还包括抽滤。

29、本发明还提供了采用上述制备方法制备得到的二丁酰环磷腺苷钙。

30、本发明还提供了采用上述制备方法制备得到的二丁酰环磷腺苷钙在药物中的应用。

31、本发明的积极进步效果在于：本发明的技术方案，相比与传统釜式反应，采用微通道反应器和选择合适的催化剂种类，可使二丁酰环磷腺苷钙的制备过程中反应均匀和缩短反应时间，提高了二丁酰环磷腺苷钙的生产效率；通过采用合适的溶剂及反应时间和直接析晶的后处理工艺，避免了杂质的产生，提高了二丁酰环磷腺苷钙的纯度和收率。

技术特征：

1.一种二丁酰环磷腺苷钙的连续制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的二丁酰环磷腺苷钙的连续制备方法，其特征在于，所述环磷腺苷与所述缚酸剂的摩尔比为1：(0.5-10.0)，较佳地为1：0.5-2.0)；

3.根据权利要求1所述的二丁酰环磷腺苷钙的连续制备方法，其特征在于，所述酰化反应的温度为60-180℃；

4.根据权利要求1所述的二丁酰环磷腺苷钙的连续制备方法，其特征在于，所述酰化反应的温度为120℃-150℃；

5.根据权利要求1所述的二丁酰环磷腺苷钙的连续制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钙、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或多种；

6.根据权利要求1所述的二丁酰环磷腺苷钙的连续制备方法，其特征在于，所述后处理的步骤包括成盐反应结束后直接析晶步骤。

7.根据权利要求6所述的二丁酰环磷腺苷钙的连续制备方法，其特征在于，所述析晶采用的溶剂为二氯甲烷、石油醚、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、异丙醇、环己烷、正己烷、乙腈、甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种，较佳地为甲基叔丁基醚和/或乙醇。

8.根据权利要求6所述的二丁酰环磷腺苷钙的连续制备方法，其特征在于，所述后处理的步骤还包括抽滤。

9.根据权利要求1-8任意一项所述的制备方法制备得到的二丁酰环磷腺苷钙。

10.权利要求9所述的二丁酰环磷腺苷钙在药物中的应用。

技术总结
本发明涉及一种二丁酰环磷腺苷钙及其连续制备方法和应用，二丁酰环磷腺苷钙的连续制备方法，包括以下步骤：S1、缚酸剂、环磷腺苷、催化剂与正丁酸酐在微通道反应器中进行酰化反应，得到二丁酰环磷腺苷；S2、步骤S1中制得的二丁酰环磷腺苷与钙盐在另一微通道反应器中进行成盐反应，得到二丁酰环磷腺苷钙粗品；S3、步骤S2中制得的二丁酰环磷腺苷钙粗品经后处理得到二丁酰环磷腺苷钙，其中环磷腺苷以溶液的形式加入、催化剂包括吡啶和/或4‑二甲氨基吡啶、酰化反应的时间为3min‑100min、酰化反应结束后直接进行成盐反应。该二丁酰环磷腺苷钙的连续制备方法具备加热均匀、反应时间短、反应连续、产品收率高和纯度高等优点。

技术研发人员：江锡铭,杨康,王伟娟,俞伟,杨秀龙
受保护的技术使用者：上海上药第一生化药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13