3-O-喹哪啶酸酯烯糖供体立体选择性地合成α-氧苷的方法

本发明提供一种基于3-o-喹哪啶酸酯烯糖供体立体选择性地合成α-氧苷的方法，属于有机合成。

背景技术：

1、糖类化合物广泛存在于生物体中，其不仅能为生命活动提供能源物质，还在许多生命活动中扮演着重要的角色，如：参与细胞间的通讯识别、作为生物体的结构组分、参与免疫调节等。除此之外，许多具有药物的主要成分也是糖类化合物，比如：c-糖苷类药物达格列净能够用于治疗ⅱ型糖尿病；o-糖苷类药物依托泊苷能够用于治疗白血病、小细胞肺癌等s-糖苷类药物克林霉素能够治疗革兰氏阳性菌引起的感染。

2、糖苷化反应是糖化学研究的核心问题之一，发明一种高效且通用的立体选择性糖苷化反应一直是个难题。在饱和糖的糖苷化反应研究中，1,2-反式糖苷键的构建能够通过在糖供体的c-2位引入邻基参与官能团，并在活化剂的作用下，经过邻基参与效应来实现。而1,2-顺式糖苷键的构建通常较为困难，需要在糖供体的特定位置引入远程参与型官能团或通过氢键介导的苷元传递来实现。烯糖与饱和糖相比需要更少的保护基，并且通过糖苷化反应生成的2,3-不饱和糖类化合物，其双键通过氢化、氧化、环氧化、氨基化等衍生化反应得到各种重要的有机合成中间体和活性天然产物，如：blasticidin s、aspergillide a、(-)-morphine等，因此以烯糖作为糖供体的糖苷化反应引起了糖化学家的广泛关注。早在1914年，fischer便发现三乙酰化的葡烯糖在水中加热后得到烯丙基重排的2,3-不饱和半缩醛产物。在20世纪60年代，经过ferrier等人的系统研究后发现，在lewis的催化下烯糖供体能与含o-,s-,n-,c-亲核试剂反应得到相应的不饱和糖苷化产物。在此之后人们发现除了lewis酸之外，酸也可以促进ferrier重排反应。但是ferrier重排反应在实际应用中也具有很多局限，其立体选择性的产生主要依靠异头效应得到α构型的糖苷化产物，因此立体选择性通常不高，并且在合成二糖底物或者进行多肽的糖苷化反应时较为困难，这些限制大大影响了ferrier重排反应的应用。

技术实现思路

1、针对上述技术问题，本发明采用高活性的3-o-喹哪啶酸酯烯糖供体开发出了一种在高温下通过构型转化得到α-2,3-不饱和氧糖苷的方法：

2、一类基于3-o-喹哪啶酸酯烯糖供体立体选择性地合成α-氧苷的方法，包括如下步骤：采用3-o-喹哪啶酸酯葡萄糖烯糖为糖供体，加入催化剂、配体、三乙胺和糖受体以及有机溶剂，在100～120℃下搅拌，tlc监测反应进程，当反应进行20-24小时后，终止反应，即可得到α-2,3-不饱和氧糖苷，所述的反应式如下：

3、

4、所述的糖受体的结构式为roh，其中r的结构式包括烷基(甲基、乙基、丙基、异丙基、环己基、叔丁基等)、单糖(双丙酮-d-半乳糖、双丙酮-d-葡萄糖、2,3,4-三苄基-甲基-α-d-吡喃糖等)、氨基酸(丝氨酸等)。

5、3-o-喹哪啶酸酯葡萄糖烯糖与糖受体的摩尔比为1:1.0～3.0。

6、所述的pg包括4,6-o-对甲氧基亚苄基、4,6-o-苯基亚苄基、4,6-o-亚环己基、4,6-o-亚异丙基、4,6-o-二叔丁基亚甲硅基、4,6-o-二苄基、4,6-o-二对甲氧基苄基中的任意一种。

7、所述的催化剂包括pd(pph3)4、pd2(dba)3、pd(oac)2中的任意一种，所述催化剂的加入量为3-o-喹哪啶酸酯葡萄糖烯糖摩尔量的1～20％。

8、所述的配体包括xantphos、dpephos、dppf、(r)-binap中的任意一种，所述配体的加入量为3-o-喹哪啶酸酯葡萄糖烯糖摩尔量的5～30％。

9、所述的溶剂包括1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、异丁腈中的任意一种，并且所述溶剂使得糖供体的浓度在0.1m～10.0m之间。

10、作为优选方案，所述合成α-2,3-不饱和氧糖苷的反应温度在110℃。

11、本发明的技术方案进行糖苷化反应时优先生成β构型的产物中，受高温和钯催化剂的作用，原有的β-糖苷键断裂并且以α构型重新生成，得到热力学稳定的α-2,3-不饱和氧糖苷，该方法具有广泛的底物适用性，并且大部分底物的立体选择性可以至少达到α:β＝10:1。

技术特征：

1.一类基于3-o-喹哪啶酸酯烯糖供体立体选择性地合成α-氧苷的方法，其特征在于，包括如下步骤：采用3-o-喹哪啶酸酯葡萄糖烯糖为糖供体，加入催化剂、配体、三乙胺和糖受体以及有机溶剂，在100～120℃下搅拌，tlc监测反应进程，当反应进行20-24小时后，终止反应，即可得到α-2,3-不饱和氧糖苷，所述的反应式如下：

2.根据权利要求1所述的一类基于3-o-喹哪啶酸酯烯糖供体立体选择性地合成α-氧苷的方法，其特征在于，所述的糖受体的结构式为roh，其中r的结构式包括烷基(甲基、乙基、丙基、异丙基、环己基、叔丁基等)、单糖(双丙酮-d-半乳糖、双丙酮-d-葡萄糖、2,3,4-三苄基-甲基-α-d-吡喃糖等)、氨基酸(丝氨酸等)。

3.根据权利要求2所述的一类基于3-o-喹哪啶酸酯烯糖供体立体选择性地合成α-氧苷的方法，其特征在于，3-o-喹哪啶酸酯葡萄糖烯糖与糖受体的摩尔比为1:1.0～3.0。

4.根据权利要求1所述的一类基于3-o-喹哪啶酸酯烯糖供体立体选择性地合成α-氧苷的方法，其特征在于，所述的pg包括4,6-o-对甲氧基亚苄基、4,6-o-苯基亚苄基、4,6-o-亚环己基、4,6-o-亚异丙基、4,6-o-二叔丁基亚甲硅基、4,6-o-二苄基、4,6-o-二对甲氧基苄基中的任意一种。

5.根据权利要求1所述的一类基于3-o-喹哪啶酸酯烯糖供体立体选择性地合成α-氧苷的方法，其特征在于，所述的催化剂包括pd(pph3)4、pd2(dba)3、pd(oac)2中的任意一种，所述催化剂的加入量为3-o-喹哪啶酸酯葡萄糖烯糖摩尔量的1～20％。

6.根据权利要求1所述的一类基于3-o-喹哪啶酸酯烯糖供体立体选择性地合成α-氧苷的方法，其特征在于，所述的配体包括xantphos、dpephos、dppf、(r)-binap中的任意一种，所述配体的加入量为3-o-喹哪啶酸酯葡萄糖烯糖摩尔量的5～30％。

7.根据权利要求1所述的一类基于3-o-喹哪啶酸酯烯糖供体立体选择性地合成α-氧苷的方法，其特征在于，所述的溶剂包括1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、异丁腈中的任意一种，并且所述溶剂使得糖供体的浓度在0.1m～10.0m之间。

8.根据权利要求1所述的一类基于3-o-喹哪啶酸酯烯糖供体立体选择性地合成α-氧苷的方法，其特征在于，合成α-2,3-不饱和氧糖苷的反应温度在110℃。

技术总结
一类基于3‑O‑喹哪啶酸酯烯糖供体立体选择性地合成α‑氧苷的方法，包括如下步骤：采用3‑O‑喹哪啶酸酯葡萄糖烯糖为糖供体，加入催化剂、配体、三乙胺和糖受体以及有机溶剂，在100~120℃下搅拌，TLC监测反应进程，当反应进行20‑24小时后，终止反应，即可得到α‑2,3‑不饱和氧糖苷。本发明的技术方案进行糖苷化反应时优先生成β构型的产物中，受高温和钯催化剂的作用，原有的β‑糖苷键断裂并且以α构型重新生成，得到热力学稳定的α‑2,3‑不饱和氧糖苷，该方法具有广泛的底物适用性，并且大部分底物的立体选择性可以至少达到α:β=10:1。

技术研发人员：姚辉,黄年玉,王能中,孙阳星,张振涛,曾辉
受保护的技术使用者：三峡大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12