毒蕈碱型乙酰胆碱受体M4的正向别构调节剂

本披露涉及用于治疗与毒蕈碱型乙酰胆碱受体功能障碍相关的神经和精神障碍的化合物、组合物和方法。

背景技术：

1、胆碱能神经传递涉及通过内源性正构位点激动剂乙酰胆碱(ach)的结合激活烟碱乙酰胆碱受体(nachr)或毒蕈碱型乙酰胆碱受体(machr)。与认知缺损相关的病症，例如阿尔茨海默氏病，伴随着脑中乙酰胆碱含量的降低。这被认为是基底前脑的胆碱能神经元变性的结果，这些胆碱能神经元广泛支配脑的多个区域，包括联合皮质和海马，这些联合皮质和海马关键地涉及更高的过程。临床数据支持胆碱能机能衰退导致了患有精神分裂症的患者的认知缺陷。增加乙酰胆碱水平的努力集中于增加胆碱(乙酰胆碱合成的前体)的水平和阻断乙酰胆碱酯酶(ache)(代谢乙酰胆碱的酶)。结果，抑制ach水解的乙酰胆碱酯酶(ache)抑制剂已在美国被批准用于ad患者的认知缺陷的姑息治疗，但不用于疾病调节治疗。

2、通过给予胆碱或磷脂酰胆碱来增强中枢胆碱能功能的尝试尚未成功。ache抑制剂已示出治疗功效，但已发现由于外周乙酰胆碱刺激而具有频繁的胆碱能副作用，这些副作用包括腹部绞痛、恶心、呕吐和腹泻。在约三分之一的治疗患者中观察到这些胃肠道副作用。此外，还发现一些ache抑制剂，例如他克林，引起显著肝毒性，其中在约30％的患者中观察到升高的肝转氨酶。ache抑制剂的副作用严重限制了它们的临床效用。药理学靶向胆碱能机能衰退的另一种方法是machr的激活，该machr在全身广泛表达。

3、machr是a家族g蛋白偶联受体(gpcr)的成员，并且包括命名为m1-m5的5种亚型。m1、m3和m5亚型主要与gq偶联并激活磷脂酶c，而m2和m4亚型主要与gi/o和相关的效应器系统偶联。已经在哺乳动物中枢神经系统中鉴定了这五种不同的machr亚型，其中它们是普遍的并且差异表达的。m1-m5在认知、感觉、运动和自主功能中具有不同的作用。因此，不希望受特定理论的束缚，据信调节参与认知功能的过程的machr亚型的选择性激动剂可证明是治疗精神病、精神分裂症和相关障碍的优良疗法。毒蕈碱型m4受体已示出在认知加工中具有重要作用，并且被认为在包括精神分裂症在内的精神障碍的病理生理学中起主要作用。

4、证据表明ache抑制剂和其他胆碱能剂的最显著的不良反应是由外周m2和m3 machr的激活介导的，并且包括心动过缓、胃肠道不适、过度流涎和出汗。相反，m4被认为是调节精神障碍(包括精神分裂症、认知障碍和神经性疼痛)中毒蕈碱型乙酰胆碱受体功能障碍的影响的最可能的亚型。因此，相当大的努力集中于开发用于治疗这些障碍的选择性m4激动剂。不幸的是，由于不能研发对machr m4具有高选择性的化合物，这些努力在很大程度上是不成功的。因此，在临床研究中测试的machr激动剂通过激活外周machr诱导一系列不良反应。为了充分了解单个machr亚型的生理作用并进一步探索machr配体在精神病(包括精神分裂症、认知障碍和其他障碍)中的治疗效用，开发machr m4和其他单个的machr亚型高选择性激活剂的化合物非常重要。

5、由于正构ach结合位点的高度保守性，先前尝试开发对单个的machr亚型具有高选择性的激动剂已经失败。为了避免与靶向高度保守的正构ach结合位点相关的问题，据信，开发在machr上的别构位点起作用的化合物(其从正构位点移开并且保守性更低)。该方法证明在开发多种gpcr亚型的选择性配体方面非常成功。在machr的情况下，主要目标是开发选择性增加machr m4或其他machr亚型活性的别构配体。别构激活剂可以包括别构激动剂(其在从正构位点移开的位点起作用以在不存在ach时直接激活受体)，以及正向别构调节剂(pam)(其不直接激活受体但由内源性正构位点激动剂ach增强受体的激活)。而且，单个分子可能具有别构增效剂和别构激动剂活性。

6、最近，包括呫诺美林在内的毒蕈碱型激动剂已示出在动物模型中具有活性，其具有与已知抗精神病药相似的特征，但不引起强直性昏厥(bymaster等人,eur.j.pharmacol.[欧洲药理学杂志]1998,356,109，bymaster等人,life sci.[生命科学]1999,64,527；shannon等人,j.pharmacol.exp.ther.[药理学与实验治疗学杂志]1999,290,901；shannon等人,schizophrenia res.[精神分裂症研究]2000,42,249)。进一步地，呫诺美林示出可减少阿尔茨海默氏病患者的精神病行为症状，例如妄想、多疑、声音爆发和幻觉(bodick等人,arch.neurol.[精神病学档案]1997,54,465)，然而治疗引起的副作用，例如，胃肠道的影响，严重限制了这种化合物的临床效用。

7、尽管毒蕈碱型乙酰胆碱受体研究取得了进展，但仍然缺乏如下化合物，这些化合物对m4 machr是强有力的、有效和选择性激活剂，并且还有效治疗与胆碱能活性相关的神经和精神障碍以及其中涉及毒蕈碱型m4受体的疾病。

技术实现思路

1、在一个方面，披露了具有式(i)的化合物，

2、

3、或其药学上可接受的盐，其中：

4、x是n或cr1；

5、r1、r2、r3和r4各自独立地选自氢、c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基、卤素和-ora；

6、r5和r6各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂烷基、杂环和-(crbrc)n-y，其各自可以任选地被取代；

7、或者r5和r6与它们所附接的氮原子一起形成任选地取代的杂环；

8、y选自卤素、-or、-sr、-c(o)r、-c(o)or、-s(o)r、-so2r、-nr2、-c(o)nr2、-s(o)2nr2、芳基、杂芳基、环烷基和杂环，其各自可以任选地被取代；

9、n是1、2、3、4、5、6、7或8；

10、每个ra独立地选自氢、c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环；

11、rb和rc各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基和卤素；并且

12、每个r是独立地选自下组，该组由以下组成：氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂烷基，其各自可以任选地被取代。

13、还披露了包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法、包含这些化合物的试剂盒以及使用这些化合物、组合物和试剂盒用于治疗哺乳动物中与毒蕈碱型乙酰胆碱受体功能障碍相关的障碍(例如神经障碍和/或精神障碍)的方法。

技术特征：

1.一种具有式(i)的化合物，

2.如权利要求1所述的化合物，其中

3.如权利要求1所述的化合物，其中

4.如权利要求1所述的化合物，其中

5.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有式(ib)的化合物：

6.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有式(ic)的化合物：

7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中

8.如权利要求7所述的化合物，其中

9.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。

10.权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物中与毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4功能障碍相关的神经和/或精神障碍的药物中的用途。

技术总结
本文披露了噻吩并[2,3‑b:5,4‑c']二吡啶‑8‑胺和吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3‑c]哒嗪‑8‑胺化合物，这些化合物可用作毒蕈碱型乙酰胆碱受体M<subgt;4</subgt;(mAChR M<subgt;4</subgt;)的正向别构调节剂。本文还披露了制备这些化合物、包含这些化合物的药物组合物的方法、以及使用这些化合物和组合物治疗与毒蕈碱型乙酰胆碱受体功能障碍相关的神经和精神障碍的方法。

技术研发人员：C·W·林斯利,P·J·康恩,D·W·恩格尔斯,A·R·格雷戈尔,K·坦普尔,P·K·斯皮林,M·F·朗,J·L·恩格尔斯
受保护的技术使用者：范德比尔特大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12