一种合成手性二芳基甲胺衍生物的方法与流程

本发明涉及一种合成手性二芳基甲胺衍生物的方法，属于药物化学。

背景技术：

1、手性二芳基甲胺作为一类重要的合成模块，可广泛用于天然产物、生物活性化合物和药物的不对称合成，如西替利嗪(抗过敏药物)、来曲唑(抗乳腺癌药物)、美克洛嗪(治疗眩晕药物)和索利那新(抑制膀胱过度活动症的药物)。

2、现有技术中，关于合成二芳基甲胺的方法，一般以过渡金属催化芳基硼试剂对苯甲醛亚胺的不对称芳基化反应为主；例如，以n-对甲苯磺酰亚胺为原料，铑配合物催化的不对称芳基化反应制备路线(j.am.chem.soc.2004,126(26),8128-8129)。此类方法使用的铑催化剂价格昂贵且不环保，操作较为繁琐。本领域的研究学者，也尝试通过过渡金属或小分子催化剂催化的亚胺的不对称还原氢化反应(acs catal.2020,11(1),215-247)(adv.synth.catal.2011,353(2-3),257-262)，但是这类合成方法同样使用了贵金属或者底物稳定性差，很大程度上限制了该方法的应用范围。

3、鉴于手性二芳基甲胺类化合物的重要性及现有合成方法的不足，本领域亟待开发无过渡金属参与的合成手性二芳基甲胺衍生物的方法。

技术实现思路

1、鉴于相关技术的上述问题和/或其他问题，本发明一方面提供了一种合成式(i)化合物的方法，

2、

3、所述合成方法包括式(a)的苯胺化合物与式(b)的苯基醛亚胺化合物，以有机溶剂为反应介质，在手性磷酸催化剂的作用下发生反应，得到所述式(i)化合物；

4、

5、在所述式(i)和式(a)的通式中，r1表示苄基、对甲基苯基或对甲氧基苯基；在所述式(i)和式(b)的通式中，r2表示氢、烷基或卤素。

6、在本申请的一个优选实施方案中，所述手性磷酸催化剂为binol-2,4,6-(cy)3-c6h2、binol-3,5-(cf3)2-c6h3、binol-2,4,6-(i-pr)3-c6h2或binol-4-no2-c6h4中的任意一种或几种的混合物。

7、在本申请的一个更优选的实施方案中，所述手性磷酸催化剂为binol-2,4,6-(cy)3-c6h2。

8、在本申请的一个优选实施方案中，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃或乙醚中的任意一种或几种的混合物。

9、在本申请的一个更优选的实施方案中，所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷。

10、在本申请的一个优选实施方案中，所述式(a)的苯胺化合物与所述式(b)的苯基醛亚胺化合物，在10-20℃的温度条件下发生反应。

11、在本申请的一个更优选的实施方案中，所述式(a)的苯胺化合物与所述式(b)的苯基醛亚胺化合物，在5-18℃的温度条件下发生反应；再优选的，在15℃左右的温度条件下发生反应。

12、在本申请的一个优选实施方案中，所述式(a)的苯胺化合物与所述式(b)的苯基醛亚胺化合物的投料摩尔比为1:1～1:3；所述手性磷酸催化剂与所述式(a)的苯胺化合物的投料摩尔比为1:5～1:20。

13、在本申请的一个更优选的实施方案中，所述式(a)的苯胺化合物与所述式(b)的苯基醛亚胺化合物的投料摩尔比为1:2，所述手性磷酸催化剂与所述式(a)的苯胺化合物的投料摩尔比为1:10。

14、在本申请的一个优选实施方案中，

15、所述式(i)化合物为如下式(i-1)～(i-8)的化合物；

16、

17、本发明另一方面提供了一种合成式(ii-3)化合物的方法，其中，

18、该方法包括以下步骤，

19、步骤1)：采用如上述的方法合成式(i)化合物；

20、步骤2)：步骤1)获得的所述式(i)化合物发生催化氢解反应获得式(ii-1)化合物；

21、

22、步骤3)：步骤2)获得的所述式(ii-1)化合物先进行重氮化反应生成重氮盐，再通过桑德迈尔反应发生卤素取代，获得式(ii-2)化合物；

23、

24、步骤4)：将步骤3)获得的所述式(ii-2)化合物中的boc基团脱除，获得式(ii-3)化合物；

25、

26、所述式(ii-2)和式(ii-3)的通式中，x表示卤素。

27、在本申请的一个优选实施方案中，所述步骤2)的催化氢解反应可以采用pd/c氢气或pd/c甲酸铵催化氢解脱苄基。更优选的，所述步骤2)中，采用pd/c作催化剂，无水甲醇作溶剂，在氮气氛围下，加入无水甲酸铵与所述式(i)化合物进行反应，甲酸铵释放氢气使得n-苄基发生氢解，生成式(ii-1)化合物。

28、在本申请的一个优选实施方案中，所述步骤3)中，所述式(ii-1)化合物先进行重氮化反应生成重氮盐，再通过桑德迈尔反应发生卤素取代，获得式(ii-2)化合物。

29、在本申请的一个优选实施方案中，在所述步骤4)中，将步骤3)获得的所述式(ii-2)化合物中的boc保护基团在酸性条件下，例如盐酸或三氟乙酸条件下脱除。更优选的，在步骤3)获得的所述式(ii-2)化合物中滴加适量的三氟乙酸以实现boc保护基团的脱除。

30、在本申请的一个优选实施方案中，所述式(ii-2)和式(ii-3)的通式中，x表示cl。

31、本发明再一方面提供了一种合成左西替利嗪的方法，其中，所述合成左西替利嗪的方法包括合成其中间体的过程，所述中间体为式(ii-3)化合物，且采用如上述方法合成。

32、本发明还一方面提供了一种合成美克洛嗪的方法，其中，所述合成美克洛嗪的方法包括合成其中间体的过程，所述中间体为式(ii-3)化合物，且采用如上述方法合成。

33、式(ii-3)化合物(其中，x为cl)是合成左西替利嗪(抗过敏药物)和美克洛嗪(治疗眩晕药物)的关键中间体。

34、本发明涉及一种合成手性二芳基甲胺衍生物的方法；该方法采用苯胺化合物与苯基醛亚胺化合物作为反应底物，在手性磷酸催化剂的作用下合成手性二芳基甲胺衍生物；本发明的方法不需要使用贵金属，对环境友好，并且反应产率较高，可重复性好；采用本发明方法获得的手性二芳基甲胺衍生物可以通过三步转化获得合成左西替利嗪和美克洛嗪的关键中间体。

技术特征：

1.一种合成式(i)化合物的方法，

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述手性磷酸催化剂为binol-2,4,6-(cy)3-c6h2、binol-3,5-(cf3)2-c6h3、binol-2,4,6-(i-pr)3-c6h2或binol-4-no2-c6h4中的任意一种或几种的混合物。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃或乙醚中的任意一种或几种的混合物。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述式(a)的苯胺化合物与所述式(b)的苯基醛亚胺化合物，在10-20℃的温度条件下发生反应。

5.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述式(a)的苯胺化合物与所述式(b)的苯基醛亚胺化合物的投料摩尔比为1:1～1:3；所述手性磷酸催化剂与所述式(a)的苯胺化合物的投料摩尔比为1:5～1:20。

6.如权利要求1至5中任意一项所述的方法，其特征在于：

7.一种合成式(ii-3)化合物的方法，其特征在于：

8.如权利要求7所述方法，其特征在于：所述式(ii-2)和式(ii-3)的通式中，x表示cl。

9.一种合成左西替利嗪的方法，其特征在于：所述合成左西替利嗪的方法包括合成其中间体的过程，所述中间体为式(ii-3)化合物，且采用如权利要求8所述方法合成。

10.一种合成美克洛嗪的方法，其特征在于：所述合成美克洛嗪的方法包括合成其中间体的过程，所述中间体为式(ii-3)化合物，且采用如权利要求8所述方法合成。

技术总结
本发明涉及一种合成手性二芳基甲胺衍生物的方法；该方法采用苯胺化合物与苯基醛亚胺化合物作为反应底物，在手性磷酸催化剂的作用下合成手性二芳基甲胺衍生物；本发明的方法不需要使用贵金属，对环境友好，并且反应产率较高，可重复性好；采用本发明方法获得的手性二芳基甲胺衍生物可以通过三步转化获得合成左西替利嗪和美克洛嗪的关键中间体。

技术研发人员：孙振亮
受保护的技术使用者：上海市奉贤区中心医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12