一种单体M1、二聚体D1及其制备方法和应用

本发明涉及一种靶向光敏剂及其制备方法和应用，尤其涉及一种单体m1、二聚体d1及其制备方法和应用，属于肿瘤光疗领域。

背景技术：

1、免疫治疗是一种很有前途的肿瘤治疗方法，它通过增强免疫反应来消除肿瘤细胞。它避免了癌细胞的转移和残留，因此优于传统的放疗和化疗，直接杀死癌细胞。实现高效的免疫原性细胞死亡(icd)作为癌症免疫治疗的关键步骤，已经成为一个重要的问题。在icd期间，癌细胞释放各种损伤相关的分子模式(damp)，包括钙网蛋白、高迁移率族蛋白1和三磷酸腺苷。这些damp随后作为天然佐剂触发免疫识别，促进树突状细胞成熟，协助肿瘤相关抗原运送到淋巴结中的t细胞，最终启动适应性抗肿瘤免疫，作为癌症免疫治疗的完整过程。然而，目前诱导icd的有效途径仅限于对癌细胞具有抵抗力的凋亡或坏死。迫切需要开发一种有效的途径来诱导icd用于癌症免疫治疗，同时也可以克服癌细胞的耐药性。

2、细胞焦亡是由炎症小体引发的程序性细胞死亡，死亡的细胞释放抗原并有效地触发抗原特异性免疫反应。细胞焦亡不仅可以绕过细胞凋亡抵抗，而且还可以启动肿瘤特异性免疫，使细胞焦亡介导的免疫治疗成为一种有前景的策略，可以诱导icd，增强免疫反应，并最终抑制肿瘤生长。细胞焦亡主要依靠炎症小体激活caspase家族的部分蛋白，使其切割gasdermin蛋白，激活gasdermin蛋白，活化的gasdermin蛋白转位到膜上，形成孔洞，细胞肿胀，胞质外流，最终导致细胞膜破裂，细胞焦亡。释放的细胞内容物包括各种肿瘤相关抗原，如乳酸脱氢酶(ldh)和炎性细胞因子(il-1β和il-18)，以启动抗肿瘤免疫反应。细胞焦亡可以进一步诱导释放足够的损伤相关的分子模式，以触发强大和持续的抗肿瘤免疫反应。细胞焦亡介导的免疫疗法已被用于癌症化疗；然而，开发一种有效的、非侵入性的、有针对性的癌症光免疫疗法是非常重要的。

3、光疗具有光损伤可调、无侵袭性、副作用小等优点，是一种很有前途的肿瘤介入治疗方法。光动力疗法和光热疗法是实现光疗的两种合理途径。在光动力学过程中，光敏剂在光照射下产生细胞毒性活性氧物种(ros)，而在光热过程中，热能通过光热试剂有效地转化为光能。在这种情况下，光动力治疗和光热治疗相结合的协同策略为加速细胞死亡和提高治疗效率提供了一种最佳途径。光动力疗法可以有效地触发caspase的激活，通过产生ros来启动icd，而光热疗法可以加速细胞肿胀和膜破裂，这可以提高光免疫疗法。由于ros的寿命短，有效半径有限，光敏剂的精确亚细胞器定位对于在细胞器中原位产生ros以避免快速衰减和降解至关重要。在各种亚细胞器靶向光敏剂中，细胞膜靶向光敏剂被认为可以增加膜的通透性，破坏膜的完整性，诱导脂质过氧化，使膜锚定的信号蛋白失活，最终导致细胞膜破裂，细胞内容物迅速释放，这是用于细胞焦亡介导的光免疫治疗的光敏剂的首选方案。尽管基于各种光敏剂的光免疫治疗已经有了广泛的研究，但用于细胞焦亡介导的光免疫治疗的膜靶向光敏剂还很少。

技术实现思路

1、发明目的：本发明所要解决的技术问题是提供了一种单体m1及其制备方法。

2、本发明还要解决的技术问题是提供一种二聚体d1及其制备方法。

3、本发明还要解决的技术问题是提供一种光敏剂，包括所述单体m1、所述二聚体d1或中的一种或两种。

4、本发明还要解决的技术问题是提供所述单体m1和/或所述二聚体d1和/或所述光敏剂在制备治疗肿瘤诱导细胞焦亡和/或治疗肿瘤和/或抑制肿瘤生长的药物中的应用。

5、技术方案：为解决上述技术问题，本发明提供了一种单体m1，化学结构式如下：

6、

7、本发明还提供了所述单体m1的制备方法，包括以下步骤：将4-甲基-1-(3-(三甲基氨基)丙基)吡啶-1-鎓和5-(4-(二对甲苯基氨基)苯基)噻吩-2-甲醛加到无水乙醇中，加入哌啶作为催化剂，并在惰性气体中回流过夜，即得单体m1。

8、本发明还提供了一种二聚体d1，化学结构式如下：

9、

10、在成像和光免疫治疗方面具有更大的潜力，具有近红外聚集诱导的发射和良好的亚细胞分布，是一种很有前途的光诱导细胞焦亡的候选材料。

11、本发明还提供了所述二聚体d1的制备方法，包括以下步骤：将5-(4-(二对甲苯基氨基)苯基)噻吩-2-甲醛和1,1'-(辛-1,8-二基)双(4-甲基吡啶-1-鎓)加至无水乙醇中，在惰性气体中70～95℃回流过夜，反应得到二聚体d1。

12、其中，所述5-(4-(二对甲苯基氨基)苯基)噻吩-2-甲醛和1,1'-(辛-1,8-二基)双(4-甲基吡啶-1-鎓)的摩尔比为2:0.60～1.2。

13、其中，还包括催化剂，所述催化剂包括哌啶，所述5-(4-(二对甲苯基氨基)苯基)噻吩-2-甲醛和哌啶的摩尔比为2:0.05～0.3。

14、本发明还提供了一种光敏剂，所述光敏剂的结构式为d-π-a，d为三苯胺或四苯乙烯的衍生物，π为苯环，噻酚类似的平面结构以及双键三键，a为季铵盐。

15、其中，包括权利要求1所述单体m1、权利要求2所述二聚体d1中的一种或两种。

16、本发明还提供了所述单体m1和/或所述二聚体d1和/或所述光敏剂在制备治疗肿瘤诱导细胞焦亡和/或治疗肿瘤和/或抑制肿瘤生长的药物中的应用，可以通过防止免疫逃逸来消除肿瘤和防止肿瘤转移，在抑制原发肿瘤和远端肿瘤的生长方面都非常有效。

17、发明原理：本发明利用三苯胺、噻吩基和吡啶基形成分子内电荷转移强的π偶联光敏发色团，并用长辛基将两个发色团连接起来形成肿瘤膜靶向d-π-a共轭结构光敏二聚体d1。在光照射下，光动力学和光热过程可以协同进行，在此过程中，产生的i型ros和热能分别用于启动和增强肿瘤的细胞焦亡。此外，光疗诱导的细胞焦亡促进细胞内容物和炎性细胞因子的释放，从而激活抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤特异性抗原的产生和树突状细胞的成熟，导致活化的t细胞增殖，提供全身抗肿瘤免疫。

18、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：

19、1、肿瘤膜靶向光敏二聚体d1和肿瘤膜靶向光敏单体m1具有更好的自组装和聚集诱导发射，表明其在成像和光免疫治疗方面具有更大的潜力；

20、2、肿瘤膜靶向光敏二聚体d1和肿瘤膜靶向光敏单体m1具有近红外聚集诱导的发射和良好的亚细胞分布，是一种很有前途的光诱导细胞焦亡的候选材料；

21、3、开创性地将肿瘤膜靶向聚集诱导发射光敏二聚体生物材料，并将其用于细胞焦亡介导的光免疫协同治疗；

22、4、本发明提供的全身性抗肿瘤免疫可以通过防止免疫逃逸来消除肿瘤和防止肿瘤转移，在抑制原发肿瘤和远端肿瘤的生长方面都非常有效。

技术特征：

1.一种单体m1，其特征在于，化学结构式如下：

2.权利要求1所述单体m1的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将4-甲基-1-(3-(三甲基氨基)丙基)吡啶-1-鎓和5-(4-(二对甲苯基氨基)苯基)噻吩-2-甲醛加到无水乙醇中，加入哌啶作为催化剂，并在惰性气体中回流过夜，即得单体m1。

3.一种二聚体d1，其特征在于，化学结构式如下：

4.权利要求3所述二聚体d1的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将5-(4-(二对甲苯基氨基)苯基)噻吩-2-甲醛和1,1'-(辛-1,8-二基)双(4-甲基吡啶-1-鎓)加至无水乙醇中，在惰性气体中70～95℃回流过夜，反应得到二聚体d1。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述5-(4-(二对甲苯基氨基)苯基)噻吩-2-甲醛和1,1'-(辛-1,8-二基)双(4-甲基吡啶-1-鎓)的摩尔比为2:0.60～1.2。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，还包括催化剂，所述催化剂包括哌啶，所述5-(4-(二对甲苯基氨基)苯基)噻吩-2-甲醛和哌啶的摩尔比为2:0.05～0.3。

7.一种光敏剂，其特征在于，包括权利要求1所述单体m1、权利要求2所述二聚体d1中的一种或两种。

8.权利要求1所述单体m1和/或权利要求3所述二聚体d1和/或权利要求7所述光敏剂在制备治疗肿瘤诱导细胞焦亡和/或治疗肿瘤和/或抑制肿瘤生长的药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一种单体M1及其制备方法、一种二聚体D1及其制备方法和一种光敏剂。本发明还公开了所述单体M1和/或二聚体D1和/或光敏剂在制备治疗肿瘤诱导细胞焦亡和/或治疗肿瘤和/或抑制肿瘤生长的药物中的应用。所述单体M1、二聚体D1具有更好的自组装和聚集诱导发射，其在成像和光免疫治疗方面具有更大的潜力；具有近红外聚集诱导的发射和良好的亚细胞分布，是一种很有前途的光诱导细胞焦亡的候选材料。本发明开创性地将肿瘤膜靶向聚集诱导发射光敏二聚体生物材料，并将其用于细胞焦亡介导的光免疫协同治疗。本发明公开的应用可以通过防止免疫逃逸来消除肿瘤和防止肿瘤转移，在抑制原发肿瘤和远端肿瘤的生长方面都非常有效。

技术研发人员：汤玉琪,陈旭漫,刘志洋,陈晓,李全
受保护的技术使用者：东南大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13