一种醋酸赖氨酸的晶型及其制备方法与流程

本发明属于氨基酸原料药制备，具体涉及一种醋酸赖氨酸的晶型及其制备方法。

背景技术：

1、醋酸赖氨酸，lysine acetate，分子式为c6h14n2o2·c2h4o2，是赖氨酸的醋酸盐形式。赖氨酸是人体必需的碱性氨基酸之一，也是第一限制性氨基酸。赖氨酸能促进人体发育，增强免疫力，改善失眠，提高记忆力，帮助钙的吸收，治疗和防止骨质疏松，降低血中甘油三酯的水平，但机体不能自身合成赖氨酸，必须从实物中获取补充。赖氨酸主要存在于动物性食物和豆类中，谷类食物中的赖氨酸含量极低，因此容易患上赖氨酸缺乏症。缺乏赖氨酸的症状包括疲劳虚弱，恶心，呕吐，头晕和食欲减退，发育迟缓，贫血等，为了缓解和治疗以上症状，需要通过体外注射、口服等方式补充赖氨酸。但游离态的赖氨酸性质不稳定，易吸收空气中的二氧化碳，因此补充赖氨酸的产品常常制备成赖氨酸盐的形式，醋酸赖氨酸就是一种易于被人体吸收利用的赖氨酸盐。

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3、由于赖氨酸化学稳定性差，早期多将其制备赖氨酸盐酸盐来应用，赖氨酸盐酸盐配制的复方氨基酸输液中氯离子含量高，部分患者不适应且易造成高氯血症代谢性酸中毒，因此目前更多的使用醋酸赖氨酸来配制氨基酸注射液和口服制剂，同时也可作为利尿剂的辅助药物，可治疗因血中氯化物减少而引起的铅中毒现象，还可与酸性药物生成盐来减轻不良反应，其在医药上的用途十分广泛，因此市场上对醋酸赖氨酸原料药的需求十分庞大。

4、然而，醋酸赖氨酸易溶于水，具有很强的吸湿性，当相对湿度超过60％时容易发黄变质，造成醋酸赖氨酸的保质期较短；常规保存下保质期一般只有一年左右，若在常温、遮光、密封、干燥的环境下保质期可以适当延长，但包装开启后需要尽快利用，否则会潮解变质，这也对储存环境、包装质量和类型、运输以及应用提出了较高的要求，这极大的限制的醋酸赖氨酸的市场。

技术实现思路

1、为了解决上述技术问题，本发明提供了一种醋酸赖氨酸的晶型及其制备方法。醋酸赖氨酸新晶型的外观通常呈白色有珍珠光泽的砂质颗粒状晶体，且在溶解性和引湿性上有明显区别于常规方法制备获得产品的表现，通过稳定性研究，证明该种晶型的醋酸赖氨酸保质期可延长至两年以上。

2、本发明采用的技术方案如下：

3、本发明提供一种醋酸赖氨酸的晶型，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射的图片中，其2θ值在6.931±0.2，13.826±0.2，18.337±0.2处有特征峰。

4、优选的，醋酸赖氨酸晶型的x-射线粉末衍射的图片中，其2θ值还在21.495±0.1，24.170±0.2处有特征峰。

5、进一步优选的，醋酸赖氨酸晶型的x-射线粉末衍射的图片中，其2θ值还在21.914±0.1有特征峰。

6、进一步优选的，醋酸赖氨酸晶型的x-射线粉末衍射的图片中，其2θ值还在27.327±0.1，28.423±0.1，30.711±0.1处有特征峰。

7、优选的，醋酸赖氨酸晶型在dsc分析中，在197℃-200℃内存在吸收峰。

8、本发明还提供一种制备醋酸赖氨酸的晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：

9、(1)将醋酸赖氨酸粗品溶于水中，混匀后真空加热浓缩至溶液开始变黄；

10、(2)趁热滴加混合溶剂，混匀后室温静置直至晶体析出；

11、(3)抽滤，后用混合溶剂洗涤1-3次，得到醋酸赖氨酸晶体。

12、优选的，步骤(1)中的真空加热浓缩的温度为60～70℃，真空度为-0.08～-0.1mpa，转速为10～25hz；进一步优选的温度为65℃，真空度为-0.1mpa，转速为12-18hz。

13、优选的，步骤(2)所述的混合溶剂的滴加量为溶液体积的30％～40％。

14、优选的，步骤(2)和(3)所述的混合溶剂为含四氢呋喃的溶液或含乙腈的溶液。

15、优选的，含四氢呋喃的溶液为四氢呋喃与水、无水乙醇、异丙醇、丙酮中的任一种混合的溶液，其中四氢呋喃的含量为20％-70％；含乙腈的溶液为乙腈与水、无水乙醇、甲醇中任一种混合的溶液，其中乙腈的含量为10％～70％。

16、本发明的有益效果在于：本发明通过调整醋酸赖氨酸的制备条件，用乙腈混合溶液进行析晶和洗涤，制备得到了一种醋酸赖氨酸新晶型，该新晶型的外观为白色有珍珠光泽的砂质颗粒状晶体，并将醋酸赖氨酸产品的溶解时间延长至2倍左右，引湿增重由23.4％降低至4.8％-6.6％，保证了产品更低的含水量，产品不容易受潮贬值，使得醋酸赖氨酸原料在储存期内性质更稳定，保质期延长。

技术特征：

1.一种醋酸赖氨酸的晶型，其特征在于，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射的图片中，其2θ值在6.931±0.2，13.826±0.2，18.337±0.2处有特征峰。

2.根据权利要求1所述的一种醋酸赖氨酸的晶型，其特征在于：所述醋酸赖氨酸晶型的x-射线粉末衍射的图片中，其2θ值还在21.495±0.2，24.170±0.2处有特征峰。

3.根据权利要求2所述的一种醋酸赖氨酸的晶型，其特征在于：所述醋酸赖氨酸晶型的x-射线粉末衍射的图片中，其2θ值还在21.914±0.1有特征峰。

4.根据权利要求2所述的一种醋酸赖氨酸的晶型，其特征在于：所述醋酸赖氨酸晶型的x-射线粉末衍射的图片中，其2θ值还在27.327±0.1，28.423±0.1，30.711±0.1处有特征峰。

5.根据权利要求1-4任一项所述的一种醋酸赖氨酸的晶型，其特征在于：所述醋酸赖氨酸晶型在dsc分析中，在197℃-200℃内存在吸收峰。

6.一种制备如权利要求1-5所述的醋酸赖氨酸的晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的真空加热浓缩的温度为60~70℃，真空度为-0.08~-0.1mpa，转速为10~25hz；优选的温度为65℃，真空度为-0.1mpa，转速为12-18hz。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的混合溶剂的滴加量为溶液体积的30%-40%。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）和（3）所述的混合溶剂为含四氢呋喃的溶液或含乙腈的溶液。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述含四氢呋喃的溶液为四氢呋喃与水、无水乙醇、异丙醇、丙酮中的任一种混合的溶液，其中四氢呋喃的含量为20%-70%；含乙腈的溶液为乙腈与水、无水乙醇、甲醇中任一种混合的溶液，其中乙腈的含量为10%~70%。

技术总结
本发明提供了一种醋酸赖氨酸的晶型及其制备方法，通过混合溶剂‑重结晶法制备得到了两种醋酸赖氨酸新晶型，新晶型在X‑射线粉末衍射中其2θ值在6.931±0.2，13.826±0.2，18.337±0.2处有特征峰，还在21.495±0.2，24.170±0.2处有特征峰，进一步还在27.327±0.1，28.423±0.1，30.711±0.1处或21.914±0.1处有特征峰，这两种醋酸赖氨酸的晶型颗粒更大，且溶解时间显著延长、引湿性显著降低，保证了醋酸赖氨酸产品更低的含水量，在长期储存中不容易受潮变质，性质更稳定，大大延长了保质期。

技术研发人员：王孟华,文觅,蔡卫国,陈飞,窦天,薛锦文,胡秀兰,杨哲
受保护的技术使用者：宜昌三峡普诺丁生物制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13