一种2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物及其制备方法和应用

本发明涉及医药化学，尤其涉及一种2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、脑卒中(stroke)，又称为中风，每年脑卒中全球患病和死亡人数分别为1370万人和550万人，是全球第二大最常见的死亡原因(lancet neurology,2019,18,439-458)。流行病学调查估计每4名成年人中就有1名会发生脑卒中，全球目前有8000万名中风患者。脑卒中给社会和家庭带来了沉重的经济和精神负担，而且随着人口老龄化，这种负担将在未来20年内大大增加。根据脑卒中病理学特征，脑卒中分为缺血性脑卒中(ischemic stroke)和出血性脑卒中(haemorrhagic stroke)。出血性脑卒中因出血位置不同主要分为脑内出血和蛛网膜下腔出血。缺血性脑卒中主要由动脉闭塞引起，占脑卒中总数的71％(newengland journal of medicine,2018,379,2429-2437)。

2、脑动脉阻塞导致严重的氧糖剥夺(oxygen and glucose deprivation,ogd)，引发了一系列细胞和分子事件，从而导致不可逆的脑损伤(journal of neuropathology andexperimental neurology,2017,76,548-561)。神经元更容易受到缺氧的影响，在缺血性卒中后迅速失调或死亡(metabolic brain disease,2020,35(1):31-43)。缺血后，ogd引起线粒体功能障碍，导致atp耗竭和大量活性氧(reactive oxidative species,ros)产生。与其它脑细胞相比，神经元对能量的需求更高，但对能量储备不足。atp耗竭后会引发局部缺血级联反应，包括离子泵衰竭、钠离子、氯离子和水分子的内流，细胞内钾离子外排和膜去极化。神经元在缺血性卒中后无法维持其正常的跨膜离子梯度和体内稳态，进而引发多种病理过程，包括兴奋性毒性、线粒体功能障碍、氧化和硝化应激、酸中毒、ca2+超载、蛋白质错误折叠、炎症、dna损伤、凋亡等。这些病理生理过程会对神经元、神经胶质细胞和内皮细胞产生有害作用，并且通过正反馈回路相互激活，从而导致神经细胞死亡(medical gasresearch.2016,6,227-231)。

3、根据缺血性脑卒中的病理特点，缺血性脑卒中最有效的治疗方法是恢复血栓或栓塞所阻塞的脑动脉血流量。目前临床治疗缺血性脑卒中的策略主要集中在两个方面：一是改善供血，通过溶栓、血栓切除、抗凝血、抗血小板聚集、扩张血管、血管重构、建立侧支循环和调节血液状态等治疗策略，恢复和促进脑缺血区血液供应(lancet neurology,2008,7,981-982)；二是保护神经细胞的结构和功能，通过药物阻断神经细胞死亡的级联反应，减轻缺血引起的神经细胞损伤，提高损伤神经细胞的功能恢复(expert opinion oninvestigational drugs,2015,24,1137-1142)。但是，在实际临床应用中，围绕上述两种治疗策略开发的药物却非常有限。因此临床干预治疗策略显得尤为重要，根据卒中发生的时间，治疗方法主要分为对急性卒中的干预和预防卒中发生和复发的预防体系。

4、从补骨脂种子中提取分离得到的2,2-二甲基苯并吡喃类化合物具有非常广泛的生物活性，如神经保护、抗癌、抗菌、抗病毒等。已有多项研究证实含苯并吡喃类化合物对谷氨酸诱导的ht22neurocyte具有神经保护活性(bioorganic&medicinal chemistry,2009,17,6432-6441)。gong等通过组合化学的方法合成了6-氨基-2,2-二甲基-3,4,6-三取代苯并吡喃衍生物，其中化合物13在脂质过氧化诱导的损伤模型中具有较好的生物活性，其ic50为0.12μm(us20040097580al.2004-05-20)。研究新型2,2-二甲基苯并吡喃衍生物用于缺血性脑卒中的治疗具有值得期望的前景。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物及其制备方法和应用，所述2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物对小鼠小胶质细胞bv2的自由基清除效率高，副作用小，抑制炎症因子效力强，抗氧化应激能力好，能够用于制备神经保护、治疗缺血性脑卒中等疾病的药物。

2、本发明提供了一种2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物，本发明运用拼合原理、生物电子等排、基团替换等策略设计2,2-二甲基苯并吡喃甲酰胺类spu-zd系列化合物和2,2-二甲基苯并吡喃丙烯酰胺类spu-d系列化合物，所设计的2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物活性更强，毒性相对减弱，可以通过清除自由基，抑制bv细胞产生no，减少炎症细胞因子il-6、tnf-α的产生，从而发挥神经保护作用，有望用于抗脑卒中的治疗。

3、本发明提供的2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物可用于制备神经保护剂，对于缺血性脑卒中具有较好的神经保护作用。

4、本发明提供了所述2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物的制备方法，式i的制备主要以对羟基苯甲酸甲酯为原料，经溴代、成醚、[3,3]-σ重排环、与多种取代的芳基硼酸经suzuki-miyaura偶联得到联苯中间体，然后经水解、酰化等反应得到。式ⅱ的制备主要以对羟基苯甲酸甲酯为原料，经溴代、成醚、[3,3]-σ重排环、还原、knoevenagel缩合、酰化和suzuki-miyaura偶联等反应得到。本发明运用拼合原理、生物电子等排、基团替换策略设计新型结构2,2-二甲基苯并吡喃甲酰胺类spu-zd系列化合物和2,2-二甲基苯并吡喃丙烯酰胺类spu-d系列化合物，经实验证实，对小鼠小胶质细胞bv2的自由基清除效率高，副作用小，抑制炎症因子效力强，抗氧化应激能力好，能够用于制备神经保护、治疗缺血性脑卒中等疾病的药物。

技术特征：

1.一种2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物，其特征在于，具有式i或式ii所示结构：

2.根据权利要求1所述的2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物，其特征在于，还包括所述2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1或2所述的2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物，其特征在于，包括8-(3-甲氧基苯基)-n-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-甲酰胺、n-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶基-3-基)甲基]-8-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-甲酰胺、8-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-n-[(2-氧代-2,5,6,7-四氢-1h-环戊[b]吡啶-3-基)甲基]-2h-色烯-6-甲酰胺、n-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-8-(吡啶-3-基)-2h-色烯-6-甲酰胺、n-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-8-[(3-三氟甲基)苯基]-2h-色烯-6-甲酰胺、n-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,2-二甲基-8-[3-(三氟甲基)苯基]-2h-色烯-6-甲酰胺、8-(3,5-二甲氧基苯基)-n-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-甲酰胺、n-(2-甲氧基苯基)-8-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-甲酰胺、n-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-8-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-甲酰胺、[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基][8-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-基]甲酮、(e)-n-(4-甲氧基苯基)-3-[8-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-基]丙烯酰胺、(e)-3-[8-(3,5-二甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-基]-n-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、(e)-3-[2,2-二甲基-8-(吡啶-3-基)-2h-色烯-6-基]-n-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、(e)-3-[2,2-二甲基-8-(吡啶-4-基)-2h-色烯-6-基]-n-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、(e)-4-(6-{3-[(4-甲氧基苯基)氨基]-3-氧代丙-1-烯-1-基}-2,2-二甲基-2h-色烯-8-基)苯甲酸甲酯、(e)-3-[2,2-二甲基-8-(嘧啶-5-基)-2h-色烯-6-基]-n-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、(e)-n-(4-甲氧基苯基)-3-[8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-基]丙烯酰胺、(e)-n-(4-甲氧基苯基)-3-[8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-基]丙烯酰胺、(e)-3-{2,2-二甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2h-色烯-6-基}-n-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、(e)-3-{2,2-二甲基-8-[3-(三氟甲基)苯基]-2h-色烯-6-基}-n-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、(e)-3-[8-(4-羟基苯基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-基]-n-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、(e)-3-[2,2-二甲基-8-(2,4,6-三氟苯基)-2h-色烯-6-基]-n-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、(e)-3-[8-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-基]-n-(4-羟基苯基)丙烯酰胺、(e)-3-[8-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-基]-n-(4-羟基苯基)丙烯酰胺、3-{2,2-二甲基-8-[3-(三氟甲基)苯基]苯并吡喃-6-基}-n-(4-羟基苯基)丙酰胺、(e)-3-[8-(3-氯苯基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-基]-1-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮、(e)-3-[8-(6-氟吡啶-3-基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-基]-1-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮、(e)-3-[2,2-二甲基-8-(吡啶-3-基)-2h-色烯-6-基]-n-(4-羟基苯基)丙烯酰胺、(e)-1-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]-3-[8-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-基]丙-2-烯-1-酮、(e)-3-[8-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-基]-n-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酰胺、(e)-3-[8-(苯基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-基]-n-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酰胺、(e)-3-[8-(苯基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-基]-n-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、(e)-3-[8-(4-羟基苯基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-基]-n-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酰胺、(e)-3-[2,2-二甲基-8-(吡啶-3-基)-2h-色烯-6-基]-1-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮、(e)-3-[8-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-基]-n-(4-羟基苯基)丙烯酰胺、(e)-3-[8-(6-氟吡啶-3-基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-基]-n-(4-羟基苯基)丙烯酰胺或(e)-3-[8-(3,5-二甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-基]-1-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮或(e)-3-[8-(3-三氟甲基苯基)-2,2-二甲基-2h-色烯-6-基]-1-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮。

4.权利要求1～3任一项所述2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，当所述2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物具有式i所示结构时，所述第一卤代反应的温度为-40～10℃，时间为2～16h；所述第二卤代反应的温度为-40～10℃，时间为16～32h；所述取代反应在氩气保护条件下进行；所述取代反应的时间为20～56h。

6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，当所述2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物具有式i所示结构时，所述重排反应的温度为100～210℃，时间为6～24h；所述偶联反应的温度为40～120℃，时间为4～36h；所述酰化反应的温度为0～50℃，时间为4～36h。

7.权利要求1～3任一项所述2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物或权利要求4～6任一项所述制备方法制备得到的2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物在制备神经保护药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述神经保护药物的类型包括抗氧化应激、抗炎或减少no生成药物。

9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述神经保护药物包括治疗缺血性脑卒中药物或神经炎症性药物。

技术总结
本发明提供了一种2,2‑二甲基苯并吡喃类衍生物及其制备方法和应用，属于医药化学技术领域。本发明运用拼合原理、生物电子等排、基团替换策略设计新型结构2,2‑二甲基苯并吡喃甲酰胺类SPU‑ZD系列化合物和2,2‑二甲基苯并吡喃丙烯酰胺类SPU‑D系列化合物，经实验证实，对小鼠小胶质细胞BV2的自由基清除效率高，副作用小，抑制炎症因子效力强，抗氧化应激能力好，能够用于制备神经保护、治疗缺血性脑卒中等疾病的药物。

技术研发人员：陈国良,曹若琳,杜芳瑜,周启璠,傅扬
受保护的技术使用者：沈阳药科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12