一种具有抗肿瘤活性的2-甲基喹啉类衍生物及其合成方法和用途

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的2-甲基喹啉类衍生物及其合成方法和用途。

背景技术：

1、癌症是影响人类健康与寿命的主要疾病，现已成为全球重要的公共卫生问题之一。根据《全球癌症报告》显示，2018年全球预计新增1810万例癌症病例，死亡人数达960万，全球癌症负担进一步加重。在女性中，女性最常罹患的癌症是乳腺癌，同时也是女性因癌症死亡的首要原因。乳腺癌的发病率(24.2％，即女性乳腺癌占总病例的24.2％)和死亡率(15.0％，即女性乳腺癌死亡约占所有癌症死亡的15.0％)最高。

2、以紫杉醇为代表的微管蛋白抑制剂是最有效的抗肿瘤药物之一，但传统的微管蛋白抑制剂常被迅速发展的肿瘤多药耐药所干扰，这也成为临床治疗面对的棘手问题。近年来，一些天然小分子微管蛋白抑制剂不但表现出活性高、毒性低、生物利用度好等特点，而且往往不是多药耐药泵的底物，因而对多药耐药肿瘤细胞也有效。对该类小分子化合物的结构修饰研究已成为寻找高效的多药耐药蛋白抑制剂从而提高乳腺癌化疗效果的重要途径之一。

3、近年来，喹啉类化合物抗肿瘤作用引起了人们的关注。许多研究者参考已知微管蛋白抑制剂ca-4的结构特点，合成具有良好抗肿瘤活性的化合物。

技术实现思路

1、通过计算机模拟，发明人推测喹啉类化合物与微管结合并抑制微管聚合的结构基础可能有：1)、喹啉生物碱骨架，这种骨架结构可能与微管靶点的管腔较为吻合；2)、喹啉类化合物具有n原子，微管中的巯基是氢键的供体，n原子氢键的受体，容易结合，这些特征结构可能是喹啉类化合物与微管结合并抑制微管聚合的化学结构基础之一。

2、本发明的目的是提供如式i所示的2-甲基喹啉类衍生物：

3、

4、其中，r选自如式所示的取代苯基、

5、n＝1～5的整数，r1选自c1-c3烷基、卤素取代的c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、卤素取代的c1-c3烷氧基、3,4-亚甲二氧基、苯基、-nr3r4；r3、r4分别独立的选自h、c1-c3烷基；但取代苯基不包括对甲氧基苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基；

6、x选自c、n，r2选自h、c1-c3烷基，但不能同时为x选自c、r2选自h。

7、优选的，n＝1～3的整数，r1选自c1-c3烷基、卤素取代的c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、3,4-亚甲二氧基、苯基、-nr3r4；r3、r4分别独立的选自c1-c3烷基；但取代苯基不包括对甲氧基苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基；

8、x选自c、n，r2选自h、甲基，但不能同时为x选自c、r2选自h。

9、更优选的，n＝1、2，r1选自c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、3,4-亚甲二氧基、苯基、-nr3r4；r3、r4分别独立的选自c1-c3烷基；但取代苯基不包括对甲氧基苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基。n＝1时，r1优选为对位取代；n＝2时，r1优选为对位和间位取代；

10、x选自c、n，r2选自h、甲基，但不能同时为x选自c、r2选自h。

11、本发明所述的卤素为f、cl、br、i。

12、具体的，本发明所述的2-甲基喹啉类衍生物选自：

13、

14、

15、对应的化学名称为：

16、n,2-二甲基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹啉-4-胺；

17、n,2-二甲基-n-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-4-胺；

18、n,2-二甲基-n-(4-甲基苯基)喹啉-4-胺；

19、n,2-二甲基-n-(3,4-亚甲二氧基苯基)喹啉-4-胺；

20、n,2-二甲基-n-(4-三氟甲基基苯基)喹啉-4-胺；

21、n,2-二甲基-n-(4-联苯基)喹啉-4-胺；

22、n,2-二甲基-n-(4-二甲胺基苯基)喹啉-4-胺；

23、n,2-二甲基-n-(4-二乙胺基苯基)喹啉-4-胺；

24、n,2-二甲基-n-(1-甲基-7-n杂吲哚-5-基)喹啉-4-胺；

25、n,2-二甲基-n-(1,2-二甲基吲哚-5-基)喹啉-4-胺。

26、本发明的另一个目的是提供如式i所示的2-甲基喹啉类衍生物的合成方法，反应式如下：

27、

28、包括以下步骤：

29、步骤(1)、取代反应：以2-甲基-4-氯喹啉和取代苯胺(r-nh2)为原料，加入浓盐酸调节反应体系的ph至5～7，75～85℃反应2～4h，得到式ⅱ所示的中间体；

30、步骤(2)、甲基化反应：以式ⅱ所示的中间体和钠氢、碘甲烷为原料，以n,n-二甲基甲酰胺(dmf)为反应溶剂，先冰浴条件下反应0.5～1h，然后常温反应1～2h；反应液用水和二氯甲烷萃取，有机相悬干，通过柱层析法纯化得到式i所示的2-甲基喹啉类衍生物；其中，式ⅱ所示的中间体、钠氢和碘甲烷的摩尔比＝1:3:3。

31、步骤(1)中，2-甲基-4-氯喹啉和取代苯胺的摩尔比为1:1～1.2，优选为1:1。

32、反应溶剂为异丙醇(ipa)、乙醇与水的混合溶剂、四氢呋喃与水混合溶剂等。发明人发现中间体可以在异丙醇中析出，从而更方便高效地获得分离出中间体，因此，所述的反应溶剂优选为异丙醇，反应结束后，反应液放冷析晶，抽滤、干燥，即得式ⅱ所示的中间体。

33、步骤(2)中，式ⅱ所示的中间体、钠氢和碘甲烷的摩尔比为1:3～4:3～4，优选为1:3:3。

34、反应结束后，反应液用水和二氯甲烷萃取，有机相悬干，采用硅胶柱层析法，以石油醚:乙酸乙酯＝1:1v/v为洗脱液，纯化得到式i所示的2-甲基喹啉类衍生物。

35、发明人通过试验验证本发明2-甲基喹啉类衍生物具有较好的抗肿瘤活性，对人正常细胞的毒性均弱于对癌细胞的毒性，其中化合物i-9、i-10对hepg2肿瘤细胞株有显著的抑制水平，且毒性较小，通过进一步研究有望成为具有研究前景的抗癌药物。因此，本发明的另一个目的是提供所述的2-甲基喹啉类衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。

36、优选的，所述的肿瘤为肝癌。

37、本发明的有益效果：

38、本发明2-甲基喹啉类衍生物的原料便宜易得，所用试剂低毒，制备方法反应条件温和，后处理方便，可以大量富集。药理实验表明，本发明2-甲基喹啉类衍生物的抗肿瘤活性良好，有望发展成为抗肿瘤药物。

技术特征：

1.如式i所示的2-甲基喹啉类衍生物：

2.根据权利要求1所述的2-甲基喹啉类衍生物，其特征在于所述的2-甲基喹啉类衍生物选自：

3.权利要求1所述的2-甲基喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

4.根据权利要求3所述的2-甲基喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于步骤(1)中，2-甲基-4-氯喹啉和取代苯胺的摩尔比为1:1～1.2。

5.根据权利要求3所述的2-甲基喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于步骤(1)中，反应溶剂为异丙醇、乙醇与水的混合溶剂、四氢呋喃与水混合溶剂。

6.根据权利要求5所述的2-甲基喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于步骤(1)中，反应溶剂为异丙醇。

7.根据权利要求3所述的2-甲基喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于步骤(2)中，式ⅱ所示的中间体、钠氢和碘甲烷的摩尔比为1:3～4:3～4。

8.根据权利要求3所述的2-甲基喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于步骤(2)中，反应液用水和二氯甲烷萃取，有机相悬干，采用硅胶柱层析法，以石油醚:乙酸乙酯＝1:1v/v为洗脱液，纯化得到式i所示的2-甲基喹啉类衍生物。

9.权利要求1所述的2-甲基喹啉类衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。

技术总结
本发明属于生物医药领域，公开了结构如式I所示的2‑甲基喹啉类衍生物，R选自如式所示的取代苯基、n＝1～5的整数，R1选自C1‑C3烷基、卤素取代的C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、卤素取代的C1‑C3烷氧基、3,4‑亚甲二氧基、苯基、‑NR3R4；R3、R4分别独立的选自H、C1‑C3烷基；但取代苯基不包括对甲氧基苯基、3‑氨基‑4‑甲氧基苯基；X选自C、N，R2选自H、C1‑C3烷基，但不能同时为X选自C、R2选自H。本发明2‑甲基喹啉类衍生物具有较好的抗肿瘤活性，对人正常细胞的毒性均弱于对癌细胞的毒性，本发明公开了所述的2‑甲基喹啉类衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。

技术研发人员：孙建博,王坤,王莹
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12