一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法与流程

本发明属于药物合成的，具体涉及一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法。

背景技术：

1、马来酸阿法替尼(afat i n i b d ima l eate)，化学名为(2e)-n-{4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[(3s)-3-四氢呋喃氧基]-6-喹唑啉基)-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺，(2z)-2-丁烯二酸(1:2)，结构式如图2；

2、马来酸阿法替尼由德国勃林格殷格翰(boehr i nger i nge l he im)公司研制开发，2013年7月获得美国fda批准用于治疗存在egfr外显子19缺失突变或外显子21替代突变的转移性非小细胞肺癌。该药物是世界上首个不可逆的人表皮生长因子受体(egfr)及人表皮生长因子受体2(her2)酪氨酸激酶双重抑制剂，它对存在egfr及her2过表达现象的非小细胞肺癌组织有强的抑制。其临床上用于晚期非小细胞肺癌及晚期乳腺癌、肠癌的治疗。

3、目前，工业上阿法替尼及其马来酸盐的制备方法主要有两种。

4、第一种描述于专利号为:cn1277822(德国勃林格殷格翰公司在中国申请)、专利号为:cn1867564及专利号为:cn101402631，它是n-4-[(3-氯-4-氟苯基)]-7-{[(3s)-四氢呋喃-3-基]氧基}-4,6-喹唑啉二胺为原料，在1,1-羰基二咪唑(cd i)的存在下与2-(二乙氧基磷酰基)乙酸反应得到n-{4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[(3s)-3-四氢呋喃氧基]-6-喹唑啉基}氨甲酰基甲基磷酸二乙基酯，再与二甲基氨基-乙醛-二乙基缩醛经horner-wadsworth-emmons反应生成阿法替尼，最后阿法替尼与马来酸在70℃下搅拌混合经成盐反应得到马来酸阿法替尼。该方法的反应方程式如图3；

5、该方法存在操作复杂、纯化困难及收率偏低等严重缺陷。

6、第二种描述于us20150183764及cn101402631，它同样是以n-4-[(3-氯-4-氟苯基)]-7-{[(3s)-四氢呋喃-3-基]氧基}-4,6-喹唑啉二胺为原料，在氯化亚砜的作用下与(e)-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐经酰化反应后,通过减压蒸榴浓缩等后处理方式,直接得到阿法替尼，最后阿法替尼与马来酸同样在70℃下搅拌混合经成盐反应得到马来酸阿法替尼。该方法的反应方程式如图4；

7、该方法具有原料易得、操作简单及收率较高等优点，它在一定程度上解决了方法一中存在的一些缺陷。工业上大多采用此方法来制备阿法替尼及其马来酸盐。

8、然而，马来酸阿法替尼的第二种制备方法存在两大缺陷：1.阿法替尼制备过程中，在后处理时产物容易降解，杂质1及杂质2含量常常较高(0.30-0.50％，hplc)，最后致使终产品马来酸阿法替尼中杂质1及杂质2含量超标(限度规定≤0.10％,hplc)；2.成盐反应过程中在70℃下混合搅拌，易致使终产品马来酸阿法替尼中杂质2含量超标(限度规定≤0.10％，hplc)。杂质1和杂质2含量超标会严重影响药品质量，为患者用药安全带来隐患。杂质1及杂质2结构如图5；

9、因此，研制一种新的既保证收率，又能有效控制成品中杂质含量并适合工业化大生产的制备阿法替尼及其马来酸盐的方法，是目前亟待解决的新课题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法，该方法具有产物收率高、纯度高、杂质含量低、反应条件温和，操作简便，适合工业化生产等优点。

2、本发明的目的是这样实现的：一种阿法替尼的制备方法，所述方法包括如下步骤。

3、在有机溶剂存在下，草酰氯与(e)-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐反应得到酰化反应液，将所得酰化反应液加入到n-4-[(3-氯-4-氟苯基)]-7-{[(3s)-四氢呋喃-3-基]氧基}-4,6-喹唑啉二胺的n-甲基吡咯烷酮溶液中，反应完毕后加入水，水相经乙酸乙酯萃取，收集水相，水相经稀释、降温后，用氨水调节ph至8-9，保持0-10℃析晶、过滤，滤饼加入纯化水中，用1n盐酸溶调节ph至4-5(实测4.3左右)，水相用乙酸乙酯萃取三次，收集水相，在水相中加入活性炭脱色，过滤，降温至0-10℃，加氨水调节ph至8-9，保持0-10℃析晶、过滤，滤饼干燥后，加无水乙醇重结晶，过滤、干燥。所得固体(阿法替尼)与马来酸在乙醇中30-40℃反应，最终制备得到马来酸阿法替尼。该方法的反应方程式如图1：

4、本发明提供了一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法，其原理是：

5、1、为了解决马来酸阿法替尼现有制备方法中存在的杂质含量易超标问题，对其中酰化反应的后处理和成盐反应温度进行了改进和优化，此外在上述两步骤之间添加了一步乙醇精制过程。本方法在保证产品收率的基础上进一步提高了产品的纯度，降低了相关杂质含量，同时反应条件温和，操作简便，易于工业化生产，具有较高实用性。

6、2、在制备阿法替尼粗品时，酰化反应完成后，加入纯化水，用乙酸乙酯萃取(萃取后弃去有机相)，可将大量杂质除去；随后，将水相控温0-10℃，加氨水调ph至8-9，保持0-10℃搅拌析晶体，可有效控制相关降解杂质的生成和变大；所得滤饼加入纯化水中，用1n盐酸调ph至4-5，加入乙酸乙酯萃取3次(萃取后弃去有机相)，可将大量杂质进一步地控制或去除，尤其是可以有效地控制或去除提及的杂质1和杂质2；将水相控温0-10℃，加氨水调ph至8-9，保持0-10℃搅拌析晶，可有效控制相关降解杂质的生成和变大；所得固体用乙醇于45-55℃精制，可有效控制相关降解杂质的生成和变大。

7、3、在制备马来酸阿法替尼的过程中，采用45-55℃的温度(而不是70℃)配液并在30-40℃进行反应，可有效控制上述杂质2的生成，提升最终产品质量。如果温度过高，则在该温度下阿法替尼不稳定，易降解出大量上述杂质2。

8、一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法与现有技术相比，具有产物收率高、纯度高、杂质含量低、反应条件温和，操作简便，适合工业化生产等优点，将广泛地应用于此化合物制备领域中。

技术特征：

1.一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法，其特征在于，所述草酰氯与(e)-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐反应，在有机溶剂里进行，所使用的有机溶剂包括n，n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈。

3.根据权利要求2所述的一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法，其特征在于，所述草酰氯与(e)-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐反应，草酰氯在20-60分钟滴加完成。

4.根据权利要求1所述的一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法，其特征在于，草酰氯与(e)-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐反应，将得到的酰化反应液降温待用，降温到-10-20℃。

5.根据权利要求4所述的一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法，其特征在于，所述草酰氯与(e)-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐反应，草酰氯在30-40分钟滴加。

6.根据权利要求1所述的一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法，其特征在于，所述将草酰氯与(e)-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐反应所得到的酰化反应液，加入到-10-0℃的n-4-[(3-氯-4-氟苯基)]-7-{[(3s)-四氢呋喃-3-基]氧基}-4,6-喹唑啉二胺的n-甲基吡咯烷酮溶液中，在0.5-2.0小时内加完。

7.根据权利要求6所述的一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法，其特征在于，所述加入纯化水，搅拌，加入乙酸乙酯搅拌萃取(除去杂质)，静置、分液，弃去有机相，保留水相，其中，加纯化水搅拌5-30分钟，优选5-10分钟；静置、分液5-30分钟。

8.根据权利要求7所述的一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法，其特征在于，所述控温后加氨水溶液，调节ph、搅拌析晶。其中控温0-20℃，温度优选0-10℃；调节ph至7-10，ph调节优选8-9；搅拌析晶6-24小时。

9.根据权利要求8所述的一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法，其特征在于，所述将所得固体加入纯化水中，搅拌，滴加1n盐酸溶液调节ph，加入乙酸乙酯搅拌萃取水相(除去杂质)，静置、分液，弃去有机相，保留水相。其中，向所得固体加纯化水搅拌5-30分钟，搅拌时间优选10-20分钟；加1n盐酸溶液调节ph至3-6，ph调节优选4-5；加乙酸乙酯搅拌萃取水相1-5次(除去杂质)，加乙酸乙酯搅拌萃取水相，搅拌2-15分钟，加乙酸乙酯搅拌萃取水相，静置2-20分钟；

10.根据权利要求9所述的一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法，其特征在于，所述降温至0-20℃，降温优选0-10℃；加氨水溶液调节ph至7-10，ph调节优选8-9；加氨水溶液调节ph后，搅拌析晶1-6h，30-60℃干燥12-24小时；

技术总结
本发明公开了一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法，包括如下步骤：S1:在有机溶剂存在下，草酰氯与(E)‑4‑二甲基胺基巴豆酸盐酸盐反应得到酰化反应液，将所得酰化反应液加入到N‑4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)]‑7‑{[(3S)‑四氢呋喃‑3‑基]氧基}‑4,6‑喹唑啉二胺的N‑甲基吡咯烷酮溶液中；S2:反应完毕后加入水，水相经乙酸乙酯萃取，收集水相，水相经稀释、降温后，用氨水调节pH至8‑9，保持0‑10℃析晶、过滤，滤饼加入纯化水中。本发明的有益效果是，结构简单，具有产物收率高、纯度高、杂质含量低、反应条件温和，操作简便，适合工业化生产等优点，将广泛地应用于此化合物制备领域中。

技术研发人员：袁阜平,曾青峰,陈之峰
受保护的技术使用者：天津玖合成城企业管理合伙企业（有限合伙）
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12