以含氧烷烃为连接链的HDAC降解剂及其制备方法和应用

本发明涉及医药，尤其是涉及一种以含氧烷烃为连接链的hdac降解剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、伏立诺他(vorinostat)，化学名为“n-羟基-n'-苯基辛二酰胺”或“辛二酰苯胺异羟肟酸(saha)”，是美国merck公司研发的首个组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂类抗肿瘤药。由于伏立诺他能够选择性的诱导肿瘤细胞的晚期分化，从而在适宜的条件下抑制该类细胞的增殖，因而，伏立诺他被用于治疗癌细胞不断增殖的肿瘤患者，在临床上也床主要用于治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl：一种非霍奇金淋巴瘤，是一种影响皮肤白细胞类型的t细胞癌)。

2、伏立诺他在2006年在美国被批准上市，具有明确的抗肿瘤疗效，尽管如此，药物存在着明显的毒副作用，fda报道，伏立诺他易引发血栓栓塞、贫血、高血糖、肝损伤和胃肠道不良反应(fda(2006)available at:http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm？fuseaction＝search.drugdetails；krug，l.m.等，[j].clin.lung cancer 2006，7，257)。而造成这些严重的毒副作用的重要原因是为了维持药物疗效的大剂量给药。所以，如何降低药物给药量并解决严重毒性问题成为保证其抗肿瘤疗效得以继续的关键。

3、有鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的第一目的在于提供一种以含氧烷烃为连接链的hdac降解剂，以解决上述问题中的至少一种。

2、本发明的第二目的在于提供上述以含氧烷烃为连接链的hdac降解剂的制备方法。

3、本发明的第三目的在于提供上述以含氧烷烃为连接链的hdac降解剂在制备肿瘤治疗药物中的应用。

4、本发明的第四目的在于提供一种肿瘤治疗药物。

5、第一方面，本发明提供了一种以含氧烷烃为连接链的hdac降解剂，所述以含氧烷烃为连接链的hdac降解剂的结构如下：

6、

7、其中，n为大于等于1的自然数。

8、作为进一步技术方案，所述以含氧烷烃为连接链的hdac降解剂包括：

9、

10、第二方面，本发明提供了上述以含氧烷烃为连接链的hdac降解剂的制备方法，包括以下步骤：

11、a.将2-(2,6-二氧杂环哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮与进行缩合反应得到

12、b.将通过boc脱保护得到

13、c.将进行缩合反应得到以含氧烷烃为连接链的hdac降解剂；

14、其中，n为大于等于1的自然数。

15、作为进一步技术方案，通过对甲苯磺酸进行boc脱保护，或者通过三氟乙酸(tfa)进行boc脱保护。

16、作为进一步技术方案，所述的制备方法包括以下步骤：

17、将辛二酸单甲酯与对氨基苯酚进行缩合反应得到然后进行甲氧基脱保护得到再进行酚羟基衍生化得到最后进行叔丁基脱保护得到

18、第三方面，本发明提供了上述以含氧烷烃为连接链的hdac降解剂在制备肿瘤治疗药物中的应用。

19、作为进一步技术方案，所述肿瘤包括皮肤t细胞淋巴瘤和骨髓瘤。

20、第四方面，本发明提供了一种肿瘤治疗药物，所述肿瘤治疗药物包括所述的以含氧烷烃为连接链的hdac降解剂。

21、作为进一步技术方案，所述肿瘤治疗药物还包括辅料。

22、作为进一步技术方案，肿瘤治疗药物为口服剂或注射剂。

23、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

24、(1)本发明利用降解蛋白策略，设计合成了以伏立诺他为靶蛋白的protac分子，即本发明提供的以含氧烷烃为连接链的hdac降解剂，具有通过显著降低给药量来解决目前上市药物伏立诺他存在的严重毒副作用问题的潜力，同时在protac分子中引入含氧结构，提高化合物的膜通透性。

25、(2)本发明提供的以含氧烷烃为连接链的hdac降解剂的制备方法，所用原料均简便易得，而且本发明方法步骤操作简便，产率高，且无需大型仪器设备的应用，不仅能够有效控制生产成本，还能够减轻患者治疗的负担。

技术特征：

1.一种以含氧烷烃为连接链的hdac降解剂，其特征在于，所述以含氧烷烃为连接链的hdac降解剂的结构如下：

2.根据权利要求1所述的以含氧烷烃为连接链的hdac降解剂，其特征在于，所述以含氧烷烃为连接链的hdac降解剂包括：

3.权利要求1或2所述的以含氧烷烃为连接链的hdac降解剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，通过对甲苯磺酸进行boc脱保护，或者通过三氟乙酸进行boc脱保护。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：

6.权利要求1或2所述的以含氧烷烃为连接链的hdac降解剂在制备肿瘤治疗药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括皮肤t细胞淋巴瘤和骨髓瘤。

8.一种肿瘤治疗药物，其特征在于，所述肿瘤治疗药物包括权利要求1或2所述的以含氧烷烃为连接链的hdac降解剂。

9.根据权利要求8所述的肿瘤治疗药物，其特征在于，所述肿瘤治疗药物还包括辅料。

10.根据权利要求8所述的肿瘤治疗药物，其特征在于，肿瘤治疗药物为口服剂或注射剂。

技术总结
本发明提供了一种以含氧烷烃为连接链的HDAC降解剂及其制备方法和应用，涉及医药技术领域。本发明利用降解蛋白策略，设计合成了以伏立诺他为靶蛋白的PROTAC分子，即本发明提供的以含氧烷烃为连接链的HDAC降解剂，具有通过显著降低给药量来解决目前上市药物伏立诺他存在的严重毒副作用问题的潜力，同时在PROTAC分子中引入含氧结构，提高化合物的膜通透性。本发明提供的以含氧烷烃为连接链的HDAC降解剂的制备方法，所用原料均简便易得，而且本发明方法步骤操作简便，产率高，且无需大型仪器设备的应用，不仅能够有效控制生产成本，还能够减轻患者治疗的负担。

技术研发人员：杜文婷,陈文天,李军,曾宪明,林钦喆,虞思思,任荟琳,王满菊
受保护的技术使用者：杭州医学院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12