哈马特碱型生物碱及其在制备抗炎药物中的应用

本发明属于医药制备，具体涉及一类哈马特碱型生物碱及其制备抗炎药物中的应用。

背景技术：

1、炎症是机体对于刺激的一种防御反应，是一种常见的疾病。炎症在全身的反应通常为发热、白细胞增多、单核吞噬细胞系统细胞增生、实质器官的病变。目前临床广泛运用的抗炎药有两大类：一类是甾体抗炎药，另一类是非甾体抗炎药，但是除了有止痛和抗炎作用外，还同时出现相应的副作用，主要表现在胃肠道与肾脏两方面。因此，从天然产物中寻找更好的具有抗炎活性的物质是十分有必要的。

2、巨噬细胞在先天免疫应答中发挥关键作用，通过促进细胞保护和修复过程成为抵御病原体入侵的第一道防线。尽管内毒素异常激活巨噬细胞在宿主防御中发挥了有益作用，但其可诱导多种主要的细胞反应，这些反应在炎症反应的发病和进展中发挥作用。脂多糖(lps)是革兰氏阴性细菌细胞壁的组成成分，在炎症和感染期间会激活巨噬细胞内的许多信号。活化的巨噬细胞产生多种促炎分子，包括一氧化氮(no)、白细胞介素-6(il-6)和肿瘤坏死因子-α(tnf-α)，它们是几种在体内较少甚至无法检测到的炎症介质的代表。但当炎症爆发时，它会大量出现，即可作为炎症反应中判断炎症强弱的重要指标。

3、相关研究发现，抑制炎症因子的表达是预防和治疗诸多炎症性疾病的关键，生物碱是自然界广泛存在的一类重要的天然产物，许多生物碱能够抑制炎症反应的发生。其中秋水仙碱、益母草碱、苦参碱以及防己碱具有显著的抗炎活性。本发明提供的哈马特碱型生物碱及其作为抗炎药物尚未见报道。

技术实现思路

1、本发明提供了一类新结构生物碱，即哈马特碱型生物碱，其分离自蓬莱葛属植物离药蓬莱葛(gardneria distincta p.t.li)，其化学结构式如式ⅰ、式ⅱ所示：

2、

3、其中r1～r5分别选自氢、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、烷基烃、卤素、甲氧酯基。

4、当式ⅰ中r1、r2、r3为甲氧基，r4为氢，r5为甲氧酯基时，该化合物结构式如式ⅲ所示：

5、式ⅲ：

6、当式ⅱ中r1为羟基，r2、r3、r4为甲氧基时，该化合物结构式如式ⅳ所示：

7、式ⅳ：

8、本发明另一目的是将上述哈马特碱型生物碱应用在制备抗炎药物中。

9、本发明抗炎药物中还可以加入一种或多种药物上可接受的辅料，所述辅料包括药学领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、赋形剂、吸收促进剂、填充剂、表面活性剂和稳定剂等，必要时还可加入香味剂、色素和甜味剂等。

10、本发明所述应用除制成胶囊外，还可以制成丸剂、粉剂、片剂、粒剂、口服液和注射液等多种形式。

11、本发明从离药蓬莱葛中提取分离纯化获得2个哈马特碱型生物碱化合物，通过硝酸盐还原酶法来评估哈马特碱型生物碱化合物作用下lps诱导raw 264.7细胞的no释放量；通过mtt法检测生物碱对细胞的细胞毒性，通过双抗体夹心法测定生物碱1和生物碱2干预下，lps诱导raw 264.7细胞的il-6、tnf-α表达量，结果显示本发明哈马特碱型生物碱对细胞具有很小的毒性；对lps诱导raw 264.7细胞产生no有抑制作用，对炎症因子tnf-α、il-6的表达有抑制作用。

12、本发明优点和技术效果：本发明首次从蓬莱葛属植物中获得两个新结构哈马特碱型生物碱，抗炎活性实验结果表明该类生物碱在浓度为20μmol/l时具有一定的抗炎活性，本发明两个新结构生物碱为研制抗炎制剂提供了先导化合物，有利于开发利用药用植物资源。

技术特征：

1.结构式如式ⅰ、式ⅱ所示的哈马特碱型生物碱：

2.根据权利要求1所述的哈马特碱型生物碱，其特征在于，其为如下任一结构：

3.权利要求1-2中任一项所述的哈马特碱型生物碱在制备抗炎药物中的应用。

技术总结
本发明公开了结构式如式Ⅰ、式Ⅱ所示的哈马特碱型生物碱：其中R<subgt;1</subgt;～R<subgt;5</subgt;分别选自氢、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、烷基烃、卤素、甲氧酯基、甲醚基；本发明生物碱用于抗炎实验，实验结果表明本发明生物碱具有抗炎活性；本发明生物碱为研制抗炎制剂提供了先导化合物，有利于开发利用药用植物资源。

技术研发人员：刘亚平,滕思凡,程桂广,王正旋,曹建新
受保护的技术使用者：昆明理工大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12