一种2,4-二羟基喹唑啉及其衍生物的合成方法与流程

本发明涉及有机合成，具体涉及一种2,4-二羟基喹唑啉及其衍生物的合成方法。

背景技术：

1、喹唑啉衍生物是天然产物中一类重要的化合物，普遍存在于自然界中，同时喹唑啉类衍生物大都具有生物活性和药物功能，如治疗糖尿病、止痛、杀灭细菌、农药等。2,4-二羟基喹唑啉及其衍生物是合成喹唑啉类化合物中一种非常重要的中间体。喹唑啉类化合物的合成研究一直受到药物化学家的关注，发展了较多的合成方法，但是已有的合成方法多用高温或者过渡金属催化剂昂贵试剂等，以至于常规的生产装置无法匹配，导致产业化转化困难，产品成本较高。温度高操作困难、副产物多导致产品品质较差。为此开发一种便于操作的产业化生产喹唑啉衍生物的方法具有重要的现实意义。

技术实现思路

1、本发明旨在解决现有技术中存在的技术问题，特别创新地提出了一种2,4-二羟基喹唑啉及其衍生物的合成方法，适合工业化生产，无需金属催化剂，无需高温，条件温和，收率高。

2、为了实现本发明的上述目的，本发明提供了一种2,4-二羟基喹唑啉及其衍生物的合成方法，其特征在于：以2,2,2-三氯乙酰胺为原料，与光气作用生成三氯乙酰异氰酸酯，然后与邻氨基苯甲酸酯及其衍生物缩合得到三氯乙酰脲缩合物，再加热关环得到2,4-二羟基喹唑啉衍生物；反应式为：

3、

4、其中r为-h、-cl、-f或-cf3。

5、上述方案中：合成三氯乙酰异氰酸酯无需纯化直接进入下一步缩合工序。两步总收率能达到70％以上。

6、上述方案中：所述化合物5为：

7、

8、中的一种。对应的化合物6为：

9、

10、上述方案中，所述2,2,2-三氯乙酰胺与光气作用生成三氯乙酰异氰酸酯，然后与邻氨基苯甲酸酯缩合得到三氯乙酰脲缩合物的步骤为：向反应容器中加入有机溶剂，开搅拌，加入2,2,2-三氯乙酰胺，如水分达不到标准，需要进行回流脱水，氮气置换反应容器中的空气，升温到80-90℃开始通入光气，通气时间为1-2h，控制通气速度以保证反应容器中温度不超过90℃，通气结束后继续保温反应1-2小时，结束反应后，向釜内吹入氮气赶出残余的气体，制得三氯乙酰异氰酸酯的甲苯溶液无需纯化直接用于下一步；

11、在另一反应容器中加入有机溶剂，加入邻氨基苯甲酸酯，升温回流分水，然后降温到15℃以下，控制温度不高于15℃，滴加得到的三氯乙酰异氰酸酯的甲苯溶液，滴加毕，缓慢升温到75-80℃，保温反应2-4小时，直到反应完全为止，降温到0-5℃，离心，干燥得到白色固体。

12、上述方案中：所述有机溶剂为甲苯、二甲苯。

13、上述方案中：所述邻氨基苯甲酸酯的加入量与2,2,2-三氯乙酰胺的摩尔比为1-1.2:1。

14、上述方案中：关环得到2,4-二羟基喹唑啉衍生物的步骤为：在安装有吸收装置的反应容器中加入三氯乙酰脲缩合物5和甲醇，降温到5-10℃，搅拌下控制温度不高于25℃，通入氨气，通气时间1-2小时，通气结束20-25℃搅拌保温反应完全，减压浓缩去除溶剂得到粗品。

15、上述方案中：粗品采用甲醇重结晶，得到最终产物。

16、本发明的有益效果是：本发明以廉价2,2,2-三氯乙酰胺和光气为起始原料合成三氯乙酰异氰酸酯无需纯化直接进入下一步缩合工序，两步总收率大于70％；再加热关环得到2,4-二氯喹唑啉衍生物，收率高，整个工艺操作便利，无需昂贵催化剂，条件温和，成本低，产品纯度好，适合产业化生产。

技术特征：

1.一种2,4-二羟基喹唑啉及其衍生物的合成方法，其特征在于：以2,2,2-三氯乙酰胺为原料，与光气作用生成三氯乙酰异氰酸酯，然后与邻氨基苯甲酸酯及其衍生物缩合得到三氯乙酰脲缩合物，再加热关环得到2,4-二羟基喹唑啉衍生物；反应式为：

2.根据权利要求1所述2,4-二羟基喹唑啉及其衍生物的合成方法，其特征在于：合成三氯乙酰异氰酸酯无需纯化直接进入下一步缩合工序。

3.根据权利要求1所述2,4-二羟基喹唑啉及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述化合物5为：

4.根据权利要求1-3任一项所述2,4-二羟基喹唑啉及其衍生物的合成方法，其特征在于，所述2,2,2-三氯乙酰胺与光气作用生成三氯乙酰异氰酸酯，然后与邻氨基苯甲酸酯缩合得到三氯乙酰脲缩合物的步骤为：向反应容器中加入有机溶剂，开搅拌，加入2,2,2-三氯乙酰胺，如水分达不到标准，需要进行回流脱水，氮气置换反应容器中的空气，升温到80-90℃开始通入光气，通气时间为1-2h，控制通气速度以保证反应容器中温度不超过90℃，通气结束后继续保温反应1-2小时，结束反应后，向釜内吹入氮气赶出残余的气体，制得三氯乙酰异氰酸酯的甲苯溶液无需纯化直接用于下一步；

5.根据权利要求4所述2,4-二羟基喹唑啉及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲苯、二甲苯。

6.根据权利要求5所述2,4-二羟基喹唑啉及其衍生物的合成方法，其特征在于：关环得到2,4-二羟基喹唑啉衍生物的步骤为：在安装有吸收装置的反应容器中加入三氯乙酰脲缩合物5和甲醇，降温到5-10℃，搅拌下控制温度不高于25℃，通入氨气，通气时间1-2小时，通气结束20-25℃搅拌保温反应完全，减压浓缩去除溶剂得到粗品。

7.根据权利要求6所述2,4-二羟基喹唑啉及其衍生物的合成方法，其特征在于：粗品采用甲醇重结晶，得到最终产物。

技术总结
本发明公开了一种2,4‑二羟基喹唑啉及其衍生物的合成方法，其特征在于：以2,2,2‑三氯乙酰胺为原料，与光气作用生成三氯乙酰异氰酸酯，然后与邻氨基苯甲酸酯及其衍生物缩合得到三氯乙酰脲缩合物，再加热关环得到2,4‑二羟基喹唑啉衍生物；收率高，整个工艺操作便利，无需昂贵催化剂，条件温和，成本低，产品纯度好，适合产业化生产。

技术研发人员：侯媛芳,王引珍,刘殿卿
受保护的技术使用者：重庆医药高等专科学校
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12