伊洛前列素一氧化氮供体药物的制作方法

本发明属于医药，涉及一种治疗肺动脉高压的药物，具体涉及一种伊洛前列素一氧化氮供体药物及其应用。

背景技术：

1、肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，pah)是一类恶性进行性肺血管疾病，其主要病理生理学特征为肺血管持续性异常收缩及重构，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高，最终导致不同程度右心功能衰竭，甚至死亡。pah是一个血流动力学概念，诊断标准是：在海平面静息状态下，右心导管测定平均肺动脉压力(mean pulmonary arterypressure，mpap)≥25mmhg(1mmhg＝0.133kpa)，同时肺小动脉楔压(pulmonary arteriolewedge pressure，pawp)≤15mmhg，pvr＞3wood。pah属于肺高血压中的一类，治疗方法包括常规治疗和靶向治疗，其中常规治疗是指使用抗凝药、利尿药、地高辛和其他心血管药物以及吸氧等，但常规治疗往往仅能改善症状，不能有效阻止病程的进展。目前pah的靶向药物有三条途径，即一氧化氮途径、内皮素途径及前列环素途径，主要通过改善肺动脉的异常收缩、抑制肺动脉平滑肌细胞增殖等达到治疗作用。

2、伊洛前列素是一种人工合成的前列环素类似物，其化学性质稳定，半衰期大约25min，可以通过雾化吸入给药。吸入伊洛前列素目前主要用于治疗中、重度肺动脉高压(包括特发性肺动脉高压、结缔组织病相关性肺动脉高压等)，吸入时应注意药物的不良反应(如咳嗽、低血压、面部潮红等)，并使用适合伊洛前列素溶液的雾化器。临床试验研究表明，吸入伊洛前列素可以增加运动耐力，提高生活质量，延长生存时间。但由于半衰期短，每天需要吸入6～9次。

3、有鉴于此，通过改进伊洛前列素的结构，改善伊洛前列素的清除半衰期短、给药次数多、需要剂量大等缺陷具有重要的临床意义。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种伊洛前列素一氧化氮供体药物，可以用于治疗肺动脉高压，提高了伊洛前列素的生物利用度，改善其药代动力学，解决了伊洛前列素给药次数多、需要剂量大等缺陷。

2、为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

3、本发明第一个方面提供了一种伊洛前列素一氧化氮供体药物，其结构如式i所示：

4、

5、其中，n为0，1，2，3或4；

6、r为-x-ono2、-oc(o)-x-ono2、-o-x-ono2、或其中x为直链或支链的c1-c10亚烷基、c3-7环亚烷基、c3-7环亚烷基-c1-c10亚烷基或c6-10芳基-c1-c10亚烷基；其中c1-c10亚烷基、c3-7环亚烷基或c6-10芳基可被以下一个或者多个取代基取代：卤原子、羟基、羧基、氰基或-(c1-c10亚烷基)-ono2。

7、在一些实施方式中，x为直链或支链的c1-c6亚烷基、c4-6环亚烷基、c4-6环亚烷基-c1-c6亚烷基或苯基-c1-c6亚烷基；其中c1-c6亚烷基、c4-6环亚烷基或苯基可被以下一个或者多个取代基取代：卤原子、羟基、羧基、氰基或-(c1-c6亚烷基)-ono2。

8、本发明第二个方面提供了一种药物组合物，包含本发明的伊洛前列素一氧化氮供体药物及药学上可接受的辅料。

9、在一些实施方案中，所述药物组合物还包含附加治疗剂，所述附加治疗剂选自波生坦、安立生坦、西地那非等。

10、本发明第三个方面提供了所述伊洛前列素一氧化氮供体药物或所述药物组合物在制备治疗肺动脉高压的药物中的应用。

11、本发明第四个方面提供了所述伊洛前列素一氧化氮供体药物在制备前列环素类似物中的应用。

12、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

13、本发明提供的伊洛前列素一氧化氮供体药物，可以与前列素受体特异性结合，发挥舒张血管平滑肌，治疗肺动脉高压的作用。进一步提高了伊洛前列素的生物利用度，改善了其药代动力学，可以减少给药的剂量和服用频率，提高药物的有效性和安全性。

技术特征：

1.一种如式i所示的伊洛前列素一氧化氮供体药物：

2.根据权利要求1所述的伊洛前列素一氧化氮供体药物，其特征在于：x为直链或支链的c1-c6亚烷基、c4-6环亚烷基、c4-6环亚烷基-c1-c6亚烷基或苯基-c1-c6亚烷基；其中c1-c6亚烷基、c4-6环亚烷基或苯基可被以下一个或者多个取代基取代：卤原子、羟基、羧基、氰基或-(c1-c6亚烷基)-ono2。

3.根据权利要求1所述的伊洛前列素一氧化氮供体药物，其特征在于，式i化合物选自如下结构：

4.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述的伊洛前列素一氧化氮供体药物和药学上可接受的辅料。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还包含附加治疗剂，所述附加治疗剂为波生坦、安立生和/或西地那非。

6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、颗粒剂或扁囊剂。

7.权利要求1-3任一项所述的伊洛前列素一氧化氮供体药物或权利要求4-6任一项所述的药物组合物在制备治疗肺动脉高压的药物中的应用。

8.权利要求1-3任一项所述的伊洛前列素一氧化氮供体药物或权利要求4-6任一项所述的药物组合物在制备前列环素类似物中的应用。

技术总结
本发明提供了一种如式I所示的伊洛前列素一氧化氮供体药物，所述药物可以与前列素受体特异性结合，发挥舒张血管平滑肌，治疗肺动脉高压的作用。所述药物进一步提高了伊洛前列素的生物利用度，改善了其药代动力学，可以减少给药的剂量和服用频率，提高药物的有效性和安全性。

技术研发人员：鲁卓敏,张宏峰,吴晓川,吴艳军,刘锦康,陈滔彬,黄夏梦
受保护的技术使用者：广州楷石生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12