本发明涉及医药,尤其涉及一种多不饱和脂肪酸与顺铂偶联形成的四价铂前药及制备方法。
背景技术:
0、技术背景
1、化疗是目前癌症治疗的主要手段之一。顺铂于1978年被批准用于癌症治疗后,在非小细胞肺癌、睾丸癌、宫颈癌、卵巢癌、头颈部癌等多种癌症中被广泛用作一线化疗药物。但长期使用顺铂后,肿瘤细胞会对顺铂产生耐药性,导致肿瘤复发和转移,最终使治疗失败。因此,克服顺铂耐药细胞是临床上亟待解决的问题之一。
2、顺铂产生耐药的机制很多,主要包括:(1)耐药细胞对顺铂摄取降低,药物泵出量提高;(2)顺铂在进入癌细胞之前,与其它生物分子作用,导致顺铂失效;(3)顺铂进入细胞后与dna结合形成pt-dna加合物诱导细胞死亡,但是耐药细胞的dna损伤修复能力提升;(4)顺铂耐药细胞调控凋亡的蛋白表达异常,导致癌细胞发生凋亡逃逸。目前,还需针对这些耐药机制设计出能够克服顺铂耐药的新型铂药分子或者新的顺铂使用策略。
技术实现思路
1、有鉴于此,本发明的主要目的之一在于提出多不饱和脂肪酸与顺铂偶联形成的四价铂前药及制备方法,可以提高肿瘤细胞对药物的摄取,同时高效杀死普通癌细胞和顺铂耐药细胞。
2、为了实现上述目的,作为本发明的一个方面,提供了一种四价铂前药,具有式(i)所示结构:
3、
4、其中,r各自独立地选自h或且不同时为h;r1为碳数17~21的n-3或n-6型多不饱和脂肪链。
5、作为本发明的另一个方面,提供了一种如上所述的四价铂前药的制备方法,包括以下步骤:
6、将顺铂与过氧化氢反应,得到式(iii)所示的二氯二羟基二氨合铂;
7、
8、将n-3或n-6型多不饱和脂肪酸和n-羟基丁二酰亚胺反应,得到式(iv)所示的化合物;
9、
10、将所述二氯二羟基二氨合铂和所述式(iv)所示的化合物反应,得到式(i)所示的四价铂前药。
11、作为本发明的再一个方面,提供了一种如上所述的四价铂前药在制备抗肿瘤药物中的应用。
12、基于上述技术方案可知,本发明的多不饱和脂肪酸与顺铂偶联形成的四价铂前药及制备方法具有以下有益效果其中之一或其中一部分:
13、本发明利用多不饱和脂肪酸与顺铂欧联形成四价铂前药,一方面,其具有较高的脂溶性来提高肿瘤细胞对药物的摄取;另一方面,其在癌细胞的还原环境中被还原成顺铂和多不饱和脂肪酸,通过顺铂分子诱导dna损伤的同时,还协同具有抗癌作用的多不饱和脂肪酸,有效阻断癌细胞能量来源,最终高效杀死普通癌细胞和顺铂耐药细胞,有效地克服了顺铂的耐药性。
1.一种四价铂前药,具有式(i)所示结构:
2.根据权利要求1所述的四价铂前药,其中,r1具有式(ii)所示结构:
3.根据权利要求1所述的四价铂前药,其中,r1选自以下结构之一:
4.一种如权利要求1至3中任一项所述的四价铂前药的制备方法,包括以下步骤:
5.根据权利要求4所述的制备方法,其中,所述将顺铂与过氧化氢反应包括:
6.根据权利要求4所述的制备方法,其中,所述将n-3或n-6型多不饱和脂肪酸和n-羟基丁二酰亚胺反应包括:
7.根据权利要求4所述的制备方法,其中,将所述二氯二羟基二氨合铂和所述式(iv)所示的化合物反应包括:
8.根据权利要求7所述的制备方法,其中,所述二氯二羟基二氨合铂和所述式(iv)所示的化合物的物质的量之比为1:(1~2);所述第二有机溶剂优选为二甲亚砜;所述保护性气氛优选为氮气。
9.一种如权利要求1至3中任一项所述的四价铂前药在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求8所述的应用,其中,所述肿瘤包括非小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌或黑色素瘤。