炔雌醇的合成方法与流程

本发明属于有机化学合成或药物合成，具体涉及一种炔雌醇的合成方法。

背景技术：

1、炔雌醇一种雌激素，化学名称为3-羟基-19-去甲-17a-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-17-醇，结构式如下，英文名称为ethinyl estradiol。炔雌醇与屈螺酮配伍组成优思明避孕药，是目前安全性、有效性和耐受性良好的低剂量口服避孕药，是临床上最常用的避孕药之一，市场表现良好。

2、

3、炔雌醇的合成常见方法以雌酚酮为原料，经过羰基加成引入乙炔基，生成炔雌醇；具体为：用金属炔化物与雌酚酮的羰基进行加成反应，引入乙炔基。对于金属炔化物的制备一般采用乙炔气体与格式试剂、正丁基锂、叔丁醇钾、氢氧化钾等制备而成，常见方法如下：

4、1.格式法

5、

6、2.炔锂法

7、

8、3.炔钾法

9、

10、

11、在上述金属炔化物的制备过程中，由于乙炔气体为易燃易爆气体，其与空气混合会形成爆炸性混合气体，爆炸极限为2.3％～72.3％(体积比)，爆炸范围宽，极易爆炸，工艺安全性差。另外乙炔气体在反应体系溶剂比如四氢呋喃中溶解度非常有限，导致溶剂用量大，且使用的乙炔和碱需大大过量，原料反应不完全。上述炔雌醇的制备方法获得的炔雌醇杂质较多，收率不高，且使用了大量的强碱、乙炔，造成环境污染。

技术实现思路

1、基于此，为了解决上述技术问题，本发明采用雌酚酮和三烷基炔锂试剂进行炔化反应、水解反应，制备高纯度炔雌醇。

2、本发明实施例提供了一种炔雌醇的合成方法，所述合成方法包括：

3、将有机金属试剂与三烷基硅乙炔混合反应获得三烷基炔锂试剂，再加入三甲基氯硅烷和化合物ⅰ，进行羟基保护和炔化反应获得含化合物ⅱ的反应溶液；

4、向所述反应溶液中加入醇和水进行水解反应，再经纯化获得炔雌醇。

5、所述化合物ⅰ和化合物ⅱ的结构式如下：

6、

7、其中，基团-trs为三烷基硅基。

8、在一些具体实施例中，所述羟基保护和炔化反应的反应温度为-30～10℃，反应时间为1～6h。

9、在一些具体实施例中，所述水解反应的反应温度为10～50℃；反应时间为5～16h。

10、在一些具体实施例中，所述化合物ⅰ与三甲基氯硅烷的质量比为1:0.3～0.6。

11、在一些具体实施例中，所述化合物ⅰ与三烷基硅乙炔的质量比为1:1～2。

12、在一些具体实施例中，所述化合物ⅰ的质量与醇的体积之比为1g：2～20ml；和/或

13、所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇和乙二醇单甲醚中的至少一种；和/或

14、所述醇与水的体积比为2～10：1。

15、在一些具体实施例中，所述将有机金属试剂与三烷基硅乙炔混合反应，包括：

16、将有机金属试剂溶液和第一溶剂混合，冷却至-30～10℃，加入三烷基硅乙炔，在-30～10℃反应0.4～1h。

17、在一些具体实施例中，所述有机金属试剂为正丁基锂或二异丙基氨基锂；所述有机金属试剂溶液的浓度为2.0～3.0mol/l，所述有机金属试剂溶液体积与三烷基硅乙炔质量之比为3～6ml：1g；和/或

18、所述第一溶剂选自乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚和甲苯中的至少一种；和/或

19、所述三烷基硅乙炔包括三甲基硅乙炔、三乙基硅乙炔、三异丙基硅乙炔和三正丙基硅乙炔中的至少一种；和/或

20、所述化合物ⅰ的质量与第一溶剂的体积之比为1g：5～30ml。

21、在一些具体实施例中，所述炔雌醇的合成方法还包括：

22、向所述水解反应后的溶液中加入酸中和，浓缩后加水析晶获得炔雌醇粗品；

23、将所述炔雌醇粗品和第二溶剂混合加热溶解，再冷却析晶，获得炔雌醇。

24、在一个实施例中，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、丁酮和四氢呋喃中的至少一种。

25、与现有技术相比，本发明的炔雌醇的合成方法具有如下有益效果：

26、本发明的炔雌醇的合成方法中以三甲基氯硅烷作为羟基的保护基团，能够增大了反应体系的溶解度，防止羟基和三烷基炔锂试剂反应生成锂盐，提高原料的利用率；羟基保护的化合物再与炔化试剂反应，获得含有化合物ⅱ的反应液，直接通过加入醇和水发生水解反应，获得炔雌醇。该合成方法采用一锅法合成炔雌醇，减少了中间体分离纯化操作，过程简单，周期短，且无需使用乙炔气体，工艺安全性好，收率高，适合大规模工业生产。

技术特征：

1.一种炔雌醇的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：

2.根据权利要求1所述的炔雌醇的合成方法，其特征在于，所述羟基保护和炔化反应的反应温度为-30～10℃，反应时间为1～6h。

3.根据权利要求1～6所述的炔雌醇的合成方法，其特征在于，所述水解反应的反应温度为10～50℃；反应时间为5～16h。

4.根据权利要求1所述的炔雌醇的合成方法，其特征在于，所述化合物ⅰ与三甲基氯硅烷的质量比为1:0.3～0.6。

5.根据权利要求1所述的炔雌醇的合成方法，其特征在于，所述化合物ⅰ与三烷基硅乙炔的质量比为1:1～2。

6.根据权利要求1所述的炔雌醇的合成方法，其特征在于，所述化合物ⅰ的质量与醇的体积之比为1g：2～20ml；和/或

7.根据权利要求1所述的炔雌醇的合成方法，其特征在于，所述将有机金属试剂与三烷基硅乙炔混合反应，包括：

8.根据权利要求7所述的炔雌醇的合成方法，其特征在于，所述有机金属试剂为正丁基锂或二异丙基氨基锂；所述有机金属试剂溶液的浓度为2.0～3.0mol/l，所述有机金属试剂溶液体积与三烷基硅乙炔质量之比为3～6ml：1g；和/或

9.根据权利要求1任一项所述的炔雌醇的合成方法，其特征在于，所述炔雌醇的合成方法还包括：

10.根据权利要求9所述的炔雌醇的合成方法，其特征在于，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、丁酮和四氢呋喃中的至少一种。

技术总结
本发明属于有机化学合成或药物合成技术领域，具体涉及一种炔雌醇的合成方法，所述合成方法包括：将有机金属试剂与三烷基硅乙炔混合反应后，加入三甲基氯硅烷和雌酚酮，进行羟基保护和炔化反应后获得反应液；向所述反应溶液中加入醇和水进行水解反应，再经纯化获得炔雌醇。该合成方法采用一锅法合成炔雌醇，减少了中间体分离纯化操作，过程简单，周期短，且无需使用乙炔气体，工艺安全性好，收率高，适合大规模工业生产。

技术研发人员：谢祚宜,孔祥夫,韩吉,曾春玲,刘喜荣
受保护的技术使用者：湖南科益新生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12