杂芳基并哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用与流程

本发明涉及一种杂芳基并哌啶类衍生物、其制备方法，以及作为雌激素受体调节剂预防和/或治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的用途。

背景技术：

1、雌激素受体包括两大类：一是经典的核受体，包括erα和erβ，它们位于细胞核内，介导雌激素的基因型效应，即通过调节特异性靶基因的转录而发挥“基因型”调节效应；二是膜性受体，包括经典核受体的膜性成分以及属于g蛋白偶联受体家族的gper1（gpr30）、gaq-er和er-x。雌激素长期过度刺激、erα表达水平增高或转录激活活性增强，是导致乳腺癌的一个重要因素。

2、大约70%的乳腺癌表达erα，这使其成为治疗乳腺癌的主要靶点。目前er阳性乳腺癌患者的标准护理治疗包括三大类药物：(1)直接针对erα的药物，如选择性雌激素受体下调剂（serds）、选择性雌激素受体调节剂（serms）以及选择性雌激素受体共价拮抗剂（sercas）；(2)降低雌激素水平的芳香化酶抑制剂(ais)，(3)cdk4/6激酶抑制剂。其中serds结合到雌激素受体上不仅可以拮抗雌激素受体的活性，还能够促进受体的降解。

3、申请号为cn201580069484.8的中国发明专利公开了一类雌激素受体调节剂，包括以下化合物340和化合物277，其中化合物340即gdc-9545。gdc-9545是一种有效的雌激素受体降解剂，目前正处于临床试验中。

4、

5、            化合物340 （gdc-9545）             化合物277

6、由于目前上市的雌激素受体调节剂较少，因此，有必要开发更多可用于治疗乳腺癌或其它雌激素受体相关疾病的雌激素受体降解药物。

技术实现思路

1、本发明提供了一种全新的雌激素受体调节剂及其制备方法和在制备预防或治疗与雌激素受体相关疾病药物中的应用。

2、本发明的技术方案如下：

3、本发明提供一种式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，

4、

5、                         i。

6、在一些实施方式中，所述立体异构体具有式i-1所示结构，

7、

8、                   i -1

9、本发明还提供了一种药物组合物，包括化合物i、其药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的载体。所述载体，包括本领域中常规的辅料成分，例如、填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂和润湿剂等。

10、所述药物组合物可以制备成药学上可接受的各种剂型，如片剂、胶囊剂、口服液剂、混悬液、颗粒剂、粉剂、微粒剂、丸剂、微型片剂、速溶膜剂、鼻喷雾剂、透皮贴剂、注射剂或各种缓控释制剂等。所述药物组合物可以经口服、经粘膜、经直肠或肠胃外（包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内和胸骨内）给药，优选以口服给药。给药剂量可根据患者的年龄、性别和疾病类型进行适当调整。

11、对于口服给药，所述药物组合物可呈例如片剂、胶囊、液体胶囊、悬浮液或溶液等形式。所述药物组合物优选以含有特定量活性成分的剂量单位形式制得。例如，所述药物组合物可以包含约0.1至1000mg，优选约0.25至250mg，且更优选约0.5至100mg范围内的活性成分的片剂或胶囊提供。用于人类或其它哺乳动物的适合日剂量可根据患者的病况及其它因素而广泛变化，但可使用常规方法确定。

12、本发明还提供了一种化合物i-1或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：

13、。

14、本发明还提供了化合物i或i-1、其药学上可接受的盐或立体异构体，或其药物组合物在制备预防或治疗与雌激素受体相关疾病药物中的应用。所述雌激素受体相关疾病包括与癌症（骨癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫癌）相关的er-α功能障碍、中枢神经系统缺陷（例如酒精中毒、偏头痛等）、心血管系统缺陷（例如主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压等）、血液系统缺陷、免疫及炎症疾病、代谢缺陷（例如胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症等）、神经缺陷（例如阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕等）、精神缺陷（例如神经性厌食、注意力缺陷多动障碍、痴呆、严重抑郁障碍、精神病等）或生殖缺陷（例如月经初潮年龄、子宫内膜异位症、不育症）等。

15、本发明还提供了化合物i或i-1、其药学上可接受的盐或立体异构体，或其药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。所述癌症选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌；优选为乳腺癌。所述乳腺癌优选为雌激素受体阳性乳腺癌。

16、本发明提供的化合物可以单独或与其它用来治疗乳腺癌的药物联合用于乳腺癌的治疗。所述其它药物包括但不限于芳香酶抑制剂、蒽环类、铂类、氮芥烷化剂、紫杉烷类。用来治疗乳腺癌的示例性药物包括但不限于他塞利昔布(gdc-0032)、紫杉醇、阿那曲唑、依西美坦、环磷酰胺、表柔比星、氟维司群、来曲唑、吉西他滨、曲妥单抗、聚乙二醇非格司亭、非格司亭、他莫昔芬、多西他赛、托瑞米芬、长春瑞滨、卡培他滨或伊沙匹隆。

17、本发明提供的化合物i或i-1、其药学上可接受的盐或立体异构体，或其药物组合物作为选择性雌激素受体降解剂对erα具有较好的降解活性，能够很好地抑制乳腺癌细胞的增殖。

技术特征：

1.式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，

2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述立体异构体具有式i-1所示结构，

3.一种权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：

4.一种药物组合物，包括权利要求1-2任一所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体和药学上可接受的载体。

5.权利要求1-2任一所述化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求4所述药物组合物在制备预防或治疗与雌激素受体相关疾病药物中的应用。

6.权利要求1-2任一所述化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求4所述药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其中所述癌症选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或前列腺癌。

8.根据权利要求7所述的应用，其中所述癌症为乳腺癌。

9.根据权利要求8所述的应用，其中所述乳腺癌为雌激素受体阳性乳腺癌。

10.根据权利要求8或9任一所述的应用，还包括其他药物，所述其他药物选自他塞利昔布、紫杉醇、阿那曲唑、依西美坦、环磷酰胺、表柔比星、氟维司群、来曲唑、吉西他滨、曲妥单抗、聚乙二醇非格司亭、非格司亭、他莫昔芬、多西他赛、托瑞米芬、长春瑞滨、卡培他滨或伊沙匹隆。

技术总结
本发明涉及杂芳基并哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体来讲，本发明提供了式I所示的杂芳基并哌啶类化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体及其制备方法。本发明还提供了含有化合物I的药物组合物，以及化合物I及其药物组合物在制备预防或治疗与雌激素受体相关疾病药物中的应用，特别是在制备预防或治疗癌症药物中的应用。

技术研发人员：叶亮,田京伟,王洪波,马明旭,王文艳,于鹏飞,代玉森,张剑钊
受保护的技术使用者：山东绿叶制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12