一种黄烷醇卡托普利衍生物及其合成方法和应用

本发明涉及一种黄烷醇卡托普利衍生物及其合成方法和应用，属于医药领域。

背景技术：

1、卡托普利是一种血管紧张素转化酶抑制剂，由于价格低廉、降压作用广泛通常作为抗高血压的首选药物。由于其生物半衰期较短，临床上通常采用增大剂量的方式增强疗效，但会导致“波峰波谷”现象，可能会引起头疼、眩晕、胃肠道紊乱等不良反应。为改善卡托普利的治疗局限性，卡托普利的化学改性一直成为研究者关注的焦点。

2、葡萄籽原花青素(grape seed procyanidine)是一种存在于葡萄籽中的天然植物活性物质，具有多种生物活性和药理作用，如抗氧化活性、抗肿瘤、心血管保护作用等。葡萄籽原花青素的基本结构是由不同数量的儿茶素或表儿茶素单体聚合而成的多聚体，通常将含有2～4个单体的称为低聚体原花青素(oligomersic procyanidine)，含有4个以上单体的称为高聚体原花青素(polymersic procyanidine)。葡萄籽原花青素的生物活性与聚合度密切相关，聚合度不同、结构不同、生物利用度不同，活性效果亦不同。其中，黄烷-3-醇单体与低聚原花青素可被吸收入血，而高聚原花青素由于其分子结构较大很难被吸收入血。

技术实现思路

1、本发明的的目的是提供一种新型黄烷醇卡托普利衍生物：(-)-epicatechingallate-4β-s-captopril methyl ester(ecgc,(-)-表儿茶素没食子酸酯-4β-s-卡托普利甲酯)。

2、一种黄烷醇卡托普利衍生物，该衍生物具有下式(i)结构：

3、

4、本发明的另一目的是提供上述黄烷醇卡托普利衍生物的合成方法

5、一种黄烷醇卡托普利衍生物的合成方法，在盐酸酸性条件下，以甲醇为溶剂，分别加入葡萄籽原花青素提取物(gspe)和卡托普利，于适当温度下，反应一定时间，置冰浴中终止反应，纯化，即得。

6、本发明对所用葡萄籽原花青素提取物的聚合度并无特殊要求，可为单一聚合度的葡萄籽原花青素提取物，也可为不同聚合度的葡萄籽原花青素提取物组成的混合物。可商业购得，也可通过现有技术公开的方法制得。

7、优选地，所述反应时间为10～150min，进一步优选为90min；

8、优选地，反应温度为30～70℃，进一步优选为50℃。

9、优选地，所述卡托普利于反应液中的浓度为8～12mg/ml，优选为10mg/ml，所述卡托普利与葡萄籽原花青素提取物比为1:4～2:1g/ml，优选为1:1g/ml。

10、优选地，所述hcl浓度为0.1～1.0m，进一步优选为0.6m。

11、优选地，所述纯化步骤具体为：

12、1)向所得反应溶液中加入大量的水，用0.1m nahco3调节ph值至7.0，旋转蒸发替换甲醇溶剂，后用乙酸乙酯振摇提取3次，合并乙酸乙酯层，加入适量无水硫酸钠除水，40℃减压回收溶剂，蒸干得到浸膏；

13、2)将步骤1)所得浸膏用适量甲醇溶解，拌样硅胶搅拌均匀后上样于硅胶柱色谱；依次用二氯甲烷-甲醇50:1～10:1进行梯度洗脱，减压回收溶剂，蒸干得到各流分的固体；

14、3)将步骤2)中二氯甲烷-甲醇15:1的流分上样于ods开放柱色谱；依次用水-甲醇90:10～0:100进行梯度洗脱，得到该化合物。

15、进一步地，步骤2)中使用的拌样硅胶为100～200目，硅胶柱中硅胶为200～300目；二氯甲烷-甲醇以体积比50:1、25:1、17:1、15:1、13:1、10:1进行梯度洗脱。

16、进一步地，步骤3)中水-甲醇以体积比90:10、80:20、70:30、60:40、55:45、50:50、45:55、40:60、20:80、0:100进行梯度洗脱。

17、本发明的又一目的是提供上述黄烷醇卡托普利衍生物或上述方法制得的黄烷醇卡托普利衍生物在制备血管紧张素转化酶抑制剂中的应用。

18、本发明的有益效果为：原花青素酸催化降解是在酸与亲核试剂存在的条件下，原花青素的黄烷-3-醇结构单元之间发生断裂，释放末端的结构单元，c-4位所形成的碳正离子被适当的亲核试剂进攻，最终形成高活性的原花青素末端单元及其衍生物。本发明采用卡托普利作为亲核试剂，将葡萄籽原花青素降解转化为活性小分子衍生物，为低活性高聚原花青素的利用及卡托普利的化学改性提供一种可能。

19、本发明在酸性条件下，采用卡托普利作为亲核试剂，将葡萄籽原花青素降解成小分子的黄烷醇卡托普利衍生物，并采用传统的提取分离手段结合现代仪器分析方法得到该衍生物，主要包括：硅胶柱色谱，ods开放柱色谱等。本发明中的新型黄烷醇卡托普利衍生物的合成、纯化工艺简便、易操作。本发明实验数据证明ecgc作为潜在协同作用前药的可行性，为ecgc的进一步开发利用提供依据。同时，本发明所得黄烷醇卡托普利衍生物可用于制备血管紧张素转化酶抑制剂。

技术特征：

1.一种黄烷醇卡托普利衍生物，该衍生物具有下式(i)结构：

2.权利要求1所述黄烷醇卡托普利衍生物的合成方法，其特征在于，在盐酸酸性条件下，以甲醇为溶剂，分别加入葡萄籽原花青素提取物和卡托普利，于适当温度下，反应一定时间，置冰浴中终止反应，纯化，即得。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述反应时间为10～150min，优选为90min；反应温度为30～70℃，优选为50℃。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述卡托普利于反应液中的浓度为8～12mg/ml，优选为10mg/ml，所述卡托普利与葡萄籽原花青素提取物比为1:4～2:1g/ml，优选为1:1g/ml。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述hcl浓度为0.1～1.0m，优选为0.6m。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述纯化步骤具体为：

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤2)中使用的拌样硅胶为100～200目，硅胶柱中硅胶为200～300目；二氯甲烷-甲醇以体积比50:1、25:1、17:1、15:1、13:1、10:1进行梯度洗脱。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤3)中水-甲醇以体积比90:10、80:20、70:30、60:40、55:45、50:50、45:55、40:60、20:80、0:100进行梯度洗脱。

9.权利要求1所述的黄烷醇卡托普利衍生物或权利要求2～8任一项所述方法制得的黄烷醇卡托普利衍生物在制备血管紧张素转化酶抑制剂中的应用。

技术总结
本发明涉及一种黄烷醇卡托普利衍生物及其合成方法和应用，属于医药领域。一种黄烷醇卡托普利衍生物，该衍生物具有下式(I)结构：本发明在酸性条件下，采用卡托普利作为亲核试剂，将葡萄籽原花青素降解成小分子的黄烷醇卡托普利衍生物，并采用传统的提取分离手段结合现代仪器分析方法得到该衍生物，主要包括：硅胶柱色谱，ODS开放柱色谱等。本发明中的新型黄烷醇卡托普利衍生物的合成、纯化工艺简便、易操作。

技术研发人员：李清,张倩,许华容,张译文
受保护的技术使用者：沈阳药科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12