一种新型不对称双查尔酮化合物、合成方法及其应用

本发明涉及一种新型不对称双查尔酮化合物、合成方法及其应用。

背景技术：

1、恶性肿瘤已成为当今突出的公共卫生问题，目前治疗的方式主要有手术治疗、放射治疗、化学疗法、生物治疗等，其中，化学药物治疗仍是主要的治疗方式。一线治疗药物主要是经典的细胞毒性药物，毒性和副作用严重。因此，鉴别具有更高疗效、更低毒性的新型小分子化学药物对治疗肿瘤至关重要。

2、设计使用天然产物作为先导化合物的药物一直是当前药物发现的一个重要组成部分。查尔酮是一类广泛分布于蔬菜、水果、茶和各种植物中的天然化合物，具有镇痛、抗炎、抗肿瘤等多种药理活性。“双查尔酮”是查尔酮家族的一名成员，也具有多种药理活性。然而，到目前为止，无论是从天然产物还是化学合成中分离出来的双查尔酮，都是具有对称结构的化合物（图1 a）。“不对称双查尔酮”尚未见报道，其是否具有药理活性尚不清楚。合成的挑战可能是不对称的双查尔酮尚未被报道的原因。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种新型不对称双查尔酮化合物、合成方法及其应用。

2、本发明所采取的技术方案如下：一种新型不对称双查尔酮化合物，所述化合物如通式（）所示,

3、；

4、其中r1和r2为不同基团。

5、进一步的，合成其的反应式如下：

6、

7、具体包括以下步骤：

8、s1：原甲酸三乙酯和催化量的氯化铵与对苯二甲醛进行缩醛反应，得到化合物2；

9、s2：化合物2和r1取代的苯乙酮在氢氧化钾催化下进行克莱森-施密特反应，得到中间体3a-3b；

10、s3：然后通过加入三氟乙酸去除中间体3a-3b的保护基团，得到中间化合物4a-4b；

11、s4：最后在氢氧化钾的催化下，再次将中间化合物4a-4b与r2取代的苯乙酮进行缩合反应，得到新型不对称双查尔酮化合物。

12、优选地，所述对苯二甲醛与原甲酸三乙酯的投料比为3：1；中间化合物4a-4b与r2取代的苯乙酮的投料比为1：10；通过氢氧化钾控制s2中溶液的ph值为8~9，s4中溶液的ph值为9~10。

13、还提供上述新型不对称双查尔酮化合物在制备抗肿瘤产品中的应用，具体为：r1为2-取代的卤素，2-取代的烷氧基或3-取代的烷氧基；r2为h，单取代或多取代的2-、3-、4-、5-的卤素，单取代或多取代的2-、3-、4-、5-的烷氧基，单取代或多取代的2-、3-、4-、5-的卤代烷基，或，单取代或多取代的2-、3-、4-、5-的烷基氨基。

14、优选的，将上述新型不对称双查尔酮化合物应用于抗肿瘤产品，其中r1为2-取代的卤素；作为最优选，将其应用于治疗胃癌的药物组合物，其中r1为2-cl，r2为3, 4, 5-och3。

15、上述新型不对称双查尔酮化合物用于抗肿瘤产品及包括其的药物组合物，均落入本发明的保护范围，所述药物组合物的制剂形式选自注射剂、片剂、栓剂、膜剂、胶囊剂、软膏剂、气雾剂、滴丸剂、控释或缓释剂和纳米制剂的一种。

16、本发明的有益效果如下：本发明采用四步法合成了一系列新型的不对称双查尔酮化合物，该化合物表现出良好的抗肿瘤活性。

17、进一步的，采用人工智能的随机森林算法建立了定量构效关系模型（r2=0.851627），发现最佳化合物j3浓度依赖性地抑制胃癌细胞集落的形成，并通过诱导促凋亡蛋白parp的表达导致细胞凋亡；此外，在每日10 mg/kg剂量下，j3在体内抑制肿瘤生长近70%，并对裸鼠的体重和器官无明显的毒性作用，由此可见，该新型化合物具有良好的应用于抗胃癌药物的前景。

技术特征：

1.一种新型不对称双查尔酮化合物，其特征在于：所述化合物如通式（ ）所示,

2.如权利要求1所述的新型不对称双查尔酮化合物的合成方法，其特征在于其反应式如下：

3.根据权利要求2所述的新型不对称双查尔酮化合物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

4.根据权利要求3所述的新型不对称双查尔酮化合物的合成方法，其特征在于：步骤s1中，所述对苯二甲醛与原甲酸三乙酯的投料比为3：1；步骤s4中，中间化合物4a-4b与r2取代的苯乙酮的投料比为1：10。

5.根据权利要求3所述的新型不对称双查尔酮化合物的合成方法，其特征在于：通过氢氧化钾控制步骤s2中反应液的ph值为8~9，步骤s4中反应液的ph值为9~10。

6.如权利要求1所述的新型不对称双查尔酮化合物在制备抗肿瘤产品的应用，其特征在于：

7.用于抗肿瘤的产品，其中含有权利要求6所述的新型不对称双查尔酮化合物。

8.根据权利要求7所述的用于抗肿瘤的产品，其特征在于：所述r1为2-取代的卤素。

9.根据权利要求8所述的用于抗肿瘤的产品，其特征在于：其中r1为2-cl，r2为3, 4, 5-och3，所述抗肿瘤产品为用于治疗胃癌的药物组合物。

10.如权利要求7-9任一项所述的用于抗肿瘤的产品，其特征在于：所述抗肿瘤产品为用于治疗胃癌的药物组合物，所述药物组合物的制剂形式选自注射剂、片剂、栓剂、膜剂、胶囊剂、软膏剂、气雾剂、滴丸剂、控释或缓释剂和纳米制剂的一种。

技术总结
本发明提供一种新型不对称双查尔酮化合物、合成方法及其应用，本发明成功合成了一系列新型的不对称双查尔酮化合物，并且提供了具体的合成方法，这些新型的不对称双查尔酮化合物表现出良好的抗肿瘤活性。

技术研发人员：吴建章,粘春惠,刘群鹏,甘欣,董昭俊,李校堃,何文斐
受保护的技术使用者：温州医科大学附属眼视光医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13