一种3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备方法及其应用与流程

本发明属于氟喹诺酮类的药物中间体合成领域，具体涉及一种3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备方法及其应用。

背景技术：

1、精细芳香族氟化物在结构上具有有机化合物的稳定性、生理活性和较高的脂溶性、疏水性。因而，很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，这使它在新医药中所占比例越来越高。因此，国内生产企业必须加快发展的步伐，不断改进工艺，努力提高产品质量，努力向国内外市场提供医药级含氟医药中间体。就含氟医药中间体类别来说，我国氟苯类中间体发展较早，目前生产能力普遍过剩；三氟甲苯类中间体发展较晚，所以近年来的发展速度较快；而对于杂环芳香族化合物特别是含氟吡啶类，我国目前拥有含氟吡啶类中间体的合成技术研究单位和生产厂家仅有少数，因此，业内普遍认为，含氟吡啶类中间体将成为未来几年国内含氟中间体研发的主要方向之一。

2、3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸是合成西他沙星等新含氟吡啶酮酸类(氟喹诺酮类)抗菌药的关键中间体。目前国内的生产厂家大多是试剂厂家，这些厂家所用的工艺路线较为复杂、生产成本高，合成过程不稳定，会产生大量废水、废气、废渣对环境造成影响，而且仅仅是几家无规模性生产的厂家，生产工艺已不能满足市场需求。如赵健等人改用3,4,5,6-四氟苯二甲酸为起始原料制备3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸产物，其反应路线如下：

3、

4、又如专利号为cn201610044978.7的发明专利，公开3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备工艺，其合成路线如下：

5、

6、因此，如何设计一条工序简单、稳定合理、收率高的3-氯-2.4.5-三氟苯甲酸制备工艺路线具有重要意义。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备方法及其应用。

2、本发明的技术方案概述如下：

3、一种3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：

4、s1：10-30℃，向无水反应瓶中加入1,2,4-三氟苯，在搅拌条件下，再滴加溴素，进行溴化反应，gc跟踪至反应完全后，得2,4,5-三氟溴苯；

5、s2：5-10℃，向无水反应瓶中加入2,4,5-三氟溴苯和浓硫酸，在搅拌条件下，分批加入n-氯代丁二酰亚胺，进行取代反应，gc跟踪至原料反应完全，再将所得反应液倒入等质量的水中，分离出有机层，经水洗至中性、干燥、精馏后，得3-氯-2,4,5-三氟溴苯；

6、s3：向无水反应瓶中加入镁屑、四氢呋喃，在搅拌条件下，加入3-氯-2,4,5-三氟溴苯，并升温至35-40℃，引发反应，再滴加溴苯，保温搅拌反应1h，再降温至5-10℃，分批加入干冰进行格式反应，反应至体系不再放热时，加入超纯水，并用盐酸溶液调节ph＝1，抽滤，干燥所得产物后，得粗品；

7、上述反应方程式如下：

8、

9、s4：将粗品加入甲醇中，40-50℃搅拌溶解后，加入活性炭脱色，抽滤后，将所得滤液降温至0-5℃进行重结晶，析出3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸晶体，抽滤，干燥后，得3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸纯品。

10、进一步地，s1-s3中，所述1,2,4-三氟苯、溴素、浓硫酸、n-氯代丁二酰亚胺、镁屑、四氢呋喃、溴苯、干冰、超纯水的用量比为0.1mol:0.1mol:(20-25)g:0.1mol:0.1mol:100ml:0.1mol:(0.15-0.5)mol:50ml。

11、进一步地，所述1,2,4-三氟苯、溴素、浓硫酸、n-氯代丁二酰亚胺、镁屑、四氢呋喃、溴苯、干冰、超纯水的用量比为0.1mol:0.1mol:20g:0.1mol:0.1mol:100ml:0.1mol:0.15mol:50ml。

12、进一步地，所述1,2,4-三氟苯、溴素、浓硫酸、n-氯代丁二酰亚胺、镁屑、四氢呋喃、溴苯、干冰、超纯水的用量比为0.1mol:0.1mol:22.5g:0.1mol:0.1mol:100ml:0.1mol:0.3mol:50ml。

13、进一步地，所述1,2,4-三氟苯、溴素、浓硫酸、n-氯代丁二酰亚胺、镁屑、四氢呋喃、溴苯、干冰、超纯水的用量比为0.1mol:0.1mol:25g:0.1mol:0.1mol:100ml:0.1mol:0.5mol:50ml。

14、进一步地，所述浓硫酸的质量浓度为98％。

15、进一步地，s4中，所述粗品、甲醇、活性炭的质量比为1:2:(0.05-0.1)。

16、进一步地，s3、s4中，所述干燥温度为75-80℃。

17、进一步地，s3中，所述盐酸溶液浓度为2-5mol/l。

18、本发明还进一步提供所述的制备方法制出的3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸在氟喹诺酮类抗菌药合成中的应用。

19、本发明的有益效果：

20、1、本发明首次采用价格相对低廉的1,2,4-三氟苯作为原料，经过溴化、上氯、格氏、重结晶得到目标产物(具体地：以1,2,4-三氟苯为原料，溴化生成2,4,5-三氟溴苯，2,4,5-三氟溴苯加入硫酸与n-氯代丁二酰亚胺反应完全生成3-氯-2,4,5-三氟溴苯，再经格氏反应得粗品，最后重结晶得到目标产物3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸)，从源头上避免传统工艺中产生的大量废水、废渣和废气对环境的影响，简化反应工序、操作简便，反应过程温和，产物收率达90％以上，纯度达99.9％以上，反应过程中的副产物少，生产成本低。

21、2.本发明制备方法具有不挥发、不燃烧、热稳定好、反应条件温和等优点，为后期中试或规模化生产奠定了安全性和可操作性基础；另外与传统工艺相比，新制备工艺属于绿色合成技术，所产废水、废气、废渣量很小，达到节能降耗和环境友好的目的。

22、3.本发明通过科学调控工艺过程中的投料比、反应温度、反应时间，并反应全程gc跟踪成品含量，使物料达到最大程度的转化，使生产成本降到最低。

技术特征：

1.一种3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，s1-s3中，所述1,2,4-三氟苯、溴素、浓硫酸、n-氯代丁二酰亚胺、镁屑、四氢呋喃、溴苯、干冰、超纯水的用量比为0.1mol:0.1mol:(20-25)g:0.1mol:0.1mol:100ml:0.1mol:(0.15-0.5)mol:50ml。

3.根据权利要求2所述的一种3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述1,2,4-三氟苯、溴素、浓硫酸、n-氯代丁二酰亚胺、镁屑、四氢呋喃、溴苯、干冰、超纯水的用量比为0.1mol:0.1mol:20g:0.1mol:0.1mol:100ml:0.1mol:0.15mol:50ml。

4.根据权利要求2所述的一种3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述1,2,4-三氟苯、溴素、浓硫酸、n-氯代丁二酰亚胺、镁屑、四氢呋喃、溴苯、干冰、超纯水的用量比为0.1mol:0.1mol:22.5g:0.1mol:0.1mol:100ml:0.1mol:0.3mol:50ml。

5.根据权利要求2所述的一种3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述1,2,4-三氟苯、溴素、浓硫酸、n-氯代丁二酰亚胺、镁屑、四氢呋喃、溴苯、干冰、超纯水的用量比为0.1mol:0.1mol:25g:0.1mol:0.1mol:100ml:0.1mol:0.5mol:50ml。

6.根据权利要求1-5任一项所述的一种3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述浓硫酸的质量浓度为98％。

7.根据权利要求1所述的一种3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，s4中，所述粗品、甲醇、活性炭的质量比为1:2:(0.05-0.1)。

8.根据权利要求1所述的一种3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，s3、s4中，所述干燥温度为75-80℃。

9.根据权利要求1所述的一种3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，s3中，所述盐酸溶液浓度为2-5mol/l。

10.一种根据权利要求1-5、7-9任一项所述的制备方法制出的3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸在氟喹诺酮类抗菌药合成中的应用。

技术总结
本发明公开.一种3‑氯‑2,4,5‑三氟苯甲酸的制备方法及其应用，包括以下步骤：S1：10‑30℃，向1,2,4‑三氟苯中滴加溴素，进行溴化反应；S2：5‑10℃，向向所得2,4,5‑三氟溴苯和浓硫酸中分批加入N‑氯代丁二酰亚胺，进行取代反应，并提纯；S3：向无水反应瓶中加入镁屑、四氢呋喃，在搅拌条件下，加入所得3‑氯‑2,4,5‑三氟溴苯，升温至35‑40℃引发反应，再滴加溴苯，保温搅拌反应1h，再降温至5‑10℃，分批加入干冰进行格式反应，反应至体系不再放热时，加入超纯水，调节pH＝1，抽滤、干燥；S4：重结晶。本发明以1,2,4‑三氟苯作为原料，经过溴化、上氯、格氏、重结晶得到目标产物，简化反应工序、操作简便，反应温和，产物收率达90％以上，纯度达99.9％以上，反应过程中的副产物少，生产成本低。

技术研发人员：徐志国,董鑫
受保护的技术使用者：安庆市鑫琪精细化工有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12