一种PCBP1基因编码蛋白异常相分离抑制剂

本发明属于生物医药，具体涉及一种pcbp1基因编码蛋白异常相分离抑制剂。

背景技术：

1、多聚结合蛋白1[poly(rc)-binding protein 1,pcbp1]是rna结合蛋白家族的成员之一，它在人体正常组织中广泛表达，并在基因表达调控、病毒复制、铁离子转运等过程中发挥重要功能。该蛋白同时也是一种潜在的肿瘤抑制因子，参与多种肿瘤发生、发展、转移等过程，且在不同的肿瘤中，pcbp1的结合靶标、作用机制等各不相同。研究（肿瘤学杂志.2015，21(11)：908-912）发现pcbp1在结直肠癌组织中低表达，且其表达失调与结直肠癌的发生、发展及预后有密切关系，在人群中，pcbp1基因的突变达到10%。

2、相分离(phase separation)是新近发现的一种细胞内同类物质的高效聚集方式，同类分子能够快速聚集为“小液滴”形态结构，从而在“混乱”的细胞内部形成一定秩序；蛋白相分离在自然界广泛存在，是生物体响应外界刺激、自我保护的重要机制之一，参与调控多种病理生理学过程。相分离异常往往导致相关物质的异常聚集、沉积、变性；蛋白质的异常沉积变性与疾病更加直接相关。蛋白相分离或与肿瘤亦密切相关；boulay等人（cell，2017，171(1):163-178）发现：尤文肉瘤致病蛋白（ews-fli1）异常相分离造成其异常聚集，进而激活致癌基因的表达。目前，有关pcbp1基因编码蛋白异常相分离的研究还少有报道。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术不足，目的在于提供一种pcbp1基因编码蛋白异常相分离抑制剂，能够对pcbp1基因点突变而引起的蛋白异常相分离现象具有抑制作用，为pcbp1基因编码蛋白异常相分离抑制剂的研究提供潜在的价值。

2、本发明提供以下技术方案：

3、一种pcbp1基因编码蛋白异常相分离抑制剂，所述抑制剂为如式ⅰ所示的化合物：

4、；

5、式中，r为四元至六元含氮脂杂环或-hn-r1；r1为苯环取代物。

6、进一步地，所述四元至六元含氮脂杂环为五元含氮脂杂环或六元含氮脂杂环；所述五元含氮脂杂环为

7、；所述六元含氮脂杂环为

8、；式中，x为碳原子、氧原子或氮原子。

9、进一步地，所述苯环取代物为卤代苯或烷基苯。

10、优选地，所述r为：

11、、、、、或。

12、其中式i化合物的制备方法为：

13、。

14、本发明提供了一种pcbp1基因编码蛋白异常相分离抑制剂的用途，所述用途为用于抑制pcbp1基因编码蛋白异常相分离现象。

15、本发明具有如下有益效果：

16、本发明以4-苯基硫基-邻苯二甲酸和甘氨酸为起始原料反应生成化合物2，并进一步对化合物2的结构进行修饰，得到一系列化合物，其中部分化合物对人结直肠癌细胞具有抗癌细胞增殖作用，为结直肠癌治疗药物的研究提供了新的方向。

17、本发明通过体外生化实验研究pcbp1蛋白的分布情况发现，pcbp1的102位氨基酸发生突变后，会促使该蛋白分布发生改变，从核质中分布变为仅在细胞质中分布，出现异常相分离的现象；本发明抗癌细胞增殖作用较好的化合物对pcbp1基因点突变而引起的蛋白异常相分离现象具有抑制作用，能够使蛋白在核质中均有分布，为pcbp1基因编码蛋白异常相分离抑制剂的研究提供了一定实验依据。

技术特征：

1.一种pcbp1基因编码蛋白异常相分离抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为如式ⅰ所示的化合物：

2.根据权利要求1所述一种pcbp1基因编码蛋白异常相分离抑制剂，其特征在于，所述四元至六元含氮脂杂环为五元含氮脂杂环或六元含氮脂杂环。

3.根据权利要求2所述一种pcbp1基因编码蛋白异常相分离抑制剂，其特征在于，所述五元含氮脂杂环为。

4.根据权利要求2所述一种pcbp1基因编码蛋白异常相分离抑制剂，其特征在于，所述六元含氮脂杂环为；式中，x为碳原子、氧原子或氮原子。

5.根据权利要求1所述一种pcbp1基因编码蛋白异常相分离抑制剂，其特征在于，所述苯环取代物为卤代苯或烷基苯。

6.根据权利要求1所述一种pcbp1基因编码蛋白异常相分离抑制剂，其特征在于，所述r为：

7.根据权利要求1-6任一项所述的pcbp1基因编码蛋白异常相分离抑制剂的用途，其特征在于，所述用途为用于抑制pcbp1基因编码蛋白异常相分离现象。

技术总结
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种PCBP1基因编码蛋白异常相分离抑制剂。本发明提供的PCBP1基因编码蛋白异常相分离抑制剂，对PCBP1基因点突变而引起的蛋白异常相分离现象具有抑制作用，还对人结直肠癌细胞具有抗癌细胞增殖作用，为PCBP1基因编码蛋白异常相分离抑制剂及结直肠癌治疗药物的研究提供潜在的价值。

技术研发人员：贾广帅,梅琰,程艳丽
受保护的技术使用者：徐州医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15