一种可用于治疗冠心病的阿司匹林衍生物及其制备方法与应用与流程

本发明涉及一种阿司匹林衍生物，尤其涉及一种可用于治疗冠心病的阿司匹林衍生物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、冠心病是因为心脏血管内长期垃圾堆积形成斑块，导致血管狭窄，当狭窄大于50％的时候，就会引起冠心病。这个斑块如果破裂，就会形成血栓，严重时会导致急性心肌梗死等病症，危及人们的生命。阿司匹林(乙酰水杨酸)具有舒张血管和抗血小板的作用，是最早被应用于冠心病治疗的药物，已经被确立为治疗急性心肌梗死、不稳定心绞痛及心肌梗死、二期预防的经典用药。

2、但阿司匹林对于治疗冠心病而言是基础用药，也就是用来缓解心绞痛而不是改善症状的，因此冠心病患者需要长期服药，这就容易产生胃粘膜糜烂、出血及溃疡等副作用，引起患者腹泻、呕吐等不良的身体反应。因此，开发新型的冠心病药物势在必行。

3、专利cn104721800b提出一种治疗冠心病的阿司匹林组合物，通过将阿司匹林与中药原料药相结合，得到协同效果好的中西药。但中药和西药的药效不同，联合用药极易改变药物性质，降低药物疗效，并且中药材品质难以控制，因此该方案距离实际临床应用还有很长的研究历程。

4、专利cn104276962b设计了一种乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐作为阿司匹林的替代品，通过水溶－油溶平衡结构使药物的溶解性大大增加，从而使透皮吸收成为可能，预期可以减轻胃肠道刺激。但从其实施例3的测试数据来看，其在体内分解生成的是水杨酸，而不是阿司匹林。领域内公知阿司匹林不仅仅是水杨酸的前药，它是具有自己专有作用模式的一种药物。在该专利没有公开其衍生物具体疗效的情况下，无法认定其是否能达到与阿司匹林等同的冠心病疗效。

5、因此，开发新型的阿司匹林衍生物以治疗冠心病并减轻副作用仍是当下重要的研究课题。

技术实现思路

1、为了解决以上技术问题，本发明首先提出一种可用于治疗冠心病的阿司匹林衍生物。所述阿司匹林衍生物同时具有阿司匹林和丝氨酸二肽的结构基团，实验发现该药不仅具有舒张血管的作用，而且可以利用丝氨酸的优势降低长期用药的副反应。

2、基于本发明的第二个方面，还提供一种可用于治疗冠心病的阿司匹林衍生物的制备方法。该方法仅通过两步工艺就可以合成得到所述阿司匹林衍生物，制备方法简单，工业适用性强。

3、基于本发明的第三个方面，还提供一种可用于治疗冠心病的阿司匹林衍生物在作为冠心病用药方面的应用。将所述阿司匹林衍生物作为冠心病用药，有望在保持传统疗效的基础上降低人体长期用药的副反应。

4、为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

5、本发明涉及一种可用于治疗冠心病的阿司匹林衍生物，其分子结构表达式如下：

6、

7、本发明还涉及一种可用于治疗冠心病的阿司匹林衍生物的制备方法，包括以下步骤：

8、

9、s1、将草酰氯加入至阿司匹林溶液中搅拌，再加入二甲基甲酰胺作为助溶剂，室温下搅拌5-10h，反应生成2-(乙酰氧基)苯甲酰氯；

10、s2、将丝氨酸二肽溶于氢氧化钠溶液，并在冰浴条件下滴加2-(乙酰氧基)苯甲酰氯的氢氧化钠溶液，保持反应液ph＜10，滴加结束后获得悬浮液，加入盐酸酸化析出沉淀，提纯后获得阿司匹林衍生物。

11、所述丝氨酸二肽(h-ser-ser-oh)可通过任意已知的固相多肽合成法、液相多肽合成法，或者重组dna技术、酶法等进行合成，优选由多肽合成仪通过固相多肽法进行合成，例如采用以下工艺：利用fmoc/tbu固相多肽合成法，然后用20wt％六氢吡啶、二甲基甲酰胺脱去保护基fmoc，制得的粗品经柱层析纯化，得到产物。

12、所述丝氨酸二肽(cas：6620-95-7)的分子结构表达式如下，出于节约生产流程的考虑，也可以通过现有供货商直接购买或定制：

13、

14、在本发明优选的制备方法中，步骤s1中，阿司匹林和草酰氯的摩尔比为1:(1.5-4)，例如1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4等。

15、在本发明优选的制备方法中，步骤s1中反应结束后，减压精馏获得油状产物，经二氯甲烷萃取后再次减压蒸馏，收集得到提纯后产物。

16、在本发明优选的制备方法中，步骤s1中反应溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙醚、氯仿中的一种或多种。

17、在本发明优选的制备方法中，步骤s2中，丝氨酸二肽和2-(乙酰氧基)苯甲酰氯的摩尔比为1:(0.5-2)，例如1:0.5、1:1、1:1.5、1:2等。

18、在本发明优选的制备方法中，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.5-2mol/l，例如0.5mol/l、1mol/l、1.5mol/l、2mol/l等。

19、在本发明优选的制备方法中，所述盐酸的浓度为1-2mol/l，例如1mol/l、1.2mol/l、1.4mol/l、1.6mol/l、1.8mol/l、2mol/l等；所述盐酸的添加量使调整后反应液ph＜5，例如ph为4.9、4.0、3.5、3.0、2.5、2.0、1.0等。

20、在本发明优选的制备方法中，步骤s2反应结束且酸化后，过滤沉淀，用石油醚萃取产物并减压蒸馏，然后柱层析分离提纯，得到阿司匹林衍生物。

21、本发明还涉及一种如前文所述的可用于治疗冠心病的阿司匹林衍生物和前文所述的方法制备得到的可用于治疗冠心病的阿司匹林衍生物在作为冠心病用药方面的应用，尤其是在作为舒张血管用药方面的应用。

22、本发明通过两步合成工艺，可以简单、高效的制得同时具有阿司匹林和丝氨酸二肽结构基团的阿司匹林衍生物，其既保留了阿司匹林优异的舒张血管的作用，同时含有对保持蛋白质功能非常重要的丝氨酸结构，在研究过程中意外的发现，该药可以降低阿司匹林长期用药的副反应，对于新药的开发具有重要的意义。

技术特征：

1.一种可用于治疗冠心病的阿司匹林衍生物，其特征在于，所述阿司匹林衍生物的分子结构表达式如下：

2.一种可用于治疗冠心病的阿司匹林衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的可用于治疗冠心病的阿司匹林衍生物的制备方法，其特征在于，步骤s1中，阿司匹林和草酰氯的摩尔比为1:(1.5-4)。

4.根据权利要求3所述的可用于治疗冠心病的阿司匹林衍生物的制备方法，其特征在于，步骤s1中反应结束后，减压精馏获得油状产物，经二氯甲烷萃取后再次减压蒸馏，收集得到提纯后产物。

5.根据权利要求2-4任一项所述的可用于治疗冠心病的阿司匹林衍生物的制备方法，其特征在于，步骤s2中，丝氨酸二肽和2-(乙酰氧基)苯甲酰氯的摩尔比为1:(0.5-2)。

6.根据权利要求5所述的可用于治疗冠心病的阿司匹林衍生物的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.5-2mol/l。

7.根据权利要求5所述的可用于治疗冠心病的阿司匹林衍生物的制备方法，其特征在于，所述盐酸的浓度为1-2mol/l；所述盐酸的添加量使调整后反应液ph＜5。

8.根据权利要求2-4任一项所述的可用于治疗冠心病的阿司匹林衍生物的制备方法，其特征在于，步骤s2反应结束且酸化后，过滤沉淀，用石油醚萃取产物并减压蒸馏，然后柱层析分离提纯，得到阿司匹林衍生物。

9.一种如权利要求1所述的可用于治疗冠心病的阿司匹林衍生物和权利要求2-8任一项所述的方法制备得到的可用于治疗冠心病的阿司匹林衍生物在作为冠心病用药方面的应用，尤其是在作为舒张血管用药方面的应用。

技术总结
本发明公开了一种可用于治疗冠心病的阿司匹林衍生物及其制备方法与应用。所述阿司匹林衍生物的分子结构表达式如下。所述阿司匹林衍生物的制备方法包括以下步骤：S1、将草酰氯加入至阿司匹林溶液中搅拌，再加入二甲基甲酰胺作为助溶剂，室温下搅拌5‑10h，反应生成2‑(乙酰氧基)苯甲酰氯；S2、将丝氨酸二肽溶于氢氧化钠溶液，并在冰浴条件下滴加2‑(乙酰氧基)苯甲酰氯的氢氧化钠溶液，保持反应液pH＜10，滴加结束后获得悬浮液，并加入盐酸酸化析出沉淀，提纯后获得阿司匹林衍生物。

技术研发人员：刘文栋,朱海亮,陈鲲,章晨润
受保护的技术使用者：湖北南博生物工程有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12