一种光学活性二胺衍生物及其盐的制备方法与流程

本发明涉及医药中间体领域，尤其是一种光学活性二胺衍生物的制备方法。

背景技术：

1、依度沙班是小分子口服抗凝药,为凝血因子x(fxa)阻滞剂。凝血过程中，活化的凝血因子 x(fxa)将凝血酶原(fii)激活成为凝血酶(fiia)，促使纤维蛋白形成，由此形成血栓，因而 fxa 已成为开发新一代抗凝药物的主要靶点。依度沙班通过选择性、可逆性且直接抑制 fxa 达到抑制血栓形成的口服抗凝药物，其对fxa的选择性比fiia高104倍。

2、[(1r,2r,5s)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯及其草酸盐是依度沙班的关键中间体，其结构如：

3、

4、专利cn100545160c首次公开了该化合物的合成工艺。该路线以消旋的3-环己烯-1-甲酸为起始原料，经拆分后，分离出(1s)-3-环己烯-1-甲酸，再经碘代，在碱性条件下，经酯交换开内酯环再闭环得到环氧化合物，经叠氮化钠开环后得到相应的叠氮化物，在boc酸酐存在下，经pd/c催化加氢得到相应的boc-保护的氨基衍生物，经磺酸酯化和二次叠氮化钠取代得到叠氮化合物，经水解得到相应的羧酸化合物，与二甲胺盐酸盐在缩合剂作用下得到相应的酰胺，叠氮基经还原得到相应的氨基化合物，路线如下：该合成方法路线繁琐，且在合成过程中两次用到叠氮化钠这种易燃易爆的危险试剂，不易放大生产。且该方法会产生大量废液，不利于环保及实际生产。

5、第一三共提出一种全新的构型控制策略，利用burgess-type试剂与氨基物反应得到磺酰二胺衍生物，再将磺酰胺邻位的羟基转化成磺酸酯，十分巧妙地经磺酰化的三元氮杂环衍生物中间态后再重排扩环，再经水解得到中间体109b9-01，通过成草酸盐(包括其水合物)纯化，得到高纯度的中间体。该路线化合物109d3-01结构中的磺酰氨基甲酸叔丁酯基团并不是非常稳定；因此，该路线在实现工业化大规模生产的过程中还需要做很多更细致的研究，以期达到更好的效果。

6、

技术实现思路

1、本发明的目的是：提供一种光学活性二胺衍生物及其盐的制备方法，该制备方法具有成本低、工艺稳定且产品纯度高，手性纯度高，生产工艺绿色环保等优点。

2、为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

3、一种光学活性二胺衍生物的制备方法，所述光学活性二胺衍生物如式i所示，

4、所述制备方法包括：式ⅱ所示化合物ⅱ与磷酸盐缓冲-液、酶、胺源混合，经酶促反应得到式ⅰ所示化合物；

5、

6、ⅱ

7、所述的酶选自自有转氨酶酶库，编号：hg-ata-0182。

8、进一步的，所述缓冲液选自磷酸钾缓冲盐、磷酸钠缓冲盐体系的缓冲液或tris-hcl缓冲液中的一种。

9、进一步的，酶促反应的温度为20-35℃，ph为7.0-8.0。

10、进一步的，酶与式ⅱ所示化合物的质量比为1:30，式ⅱ所示化合物浓度10-150g/l。

11、进一步的，胺源来自于甲酸铵，乙酸铵，乙胺或异丙胺中的一种；胺源与式ⅱ化合物的质量比为0.2-5.0。

12、进一步的，式ⅱ所示化合物的制备方法包括以下步骤：

13、

14、（1）在碱的作用下，化合物ⅳ在有机溶剂或水中与二碳酸二叔丁酯反应生成化合物ⅲ；

15、（2）在氧化剂的作用下，化合物ⅲ在有机溶剂中被氧化反应生成化合物ⅱ。

16、进一步的，步骤（1）中所述的碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，三乙胺，n,n二异丙基乙胺，吡啶或dmap中的一种；

17、步骤（1）中所述的有机溶剂选自二氯甲烷，dmso，甲苯或dmf中的一种。

18、进一步的，步骤（2）中所述的氧化剂选自jones试剂，tempo/naclo氧化体系，三氧化硫-吡啶络合物氧化体系，乙酸酐和dmso氧化体系，草酰氯，dmso和三乙胺的氧化体系，dess-martin的氧化体系中的一种。

19、进一步的，步骤（2）中所述的有机溶剂选自二氯甲烷，dmso，甲苯，dmf，乙酸乙酯，醋酸异丙酯，四氢呋喃中的一种。

20、一种光学活性二胺衍生物盐的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：由上述制备方法制得的式i所示化合物与草酸反应形成草酸盐。

21、采用本发明的技术方案的有益效果是：

22、本发明中的一种光学活性二胺衍生物的制备方法原材料易得，成本低，工艺稳定，不使用易燃易爆等危险品，产生的废水废液较少，更佳绿色环保，且制备的一种光学活性二胺衍生物的方法不仅化学纯度高，光学纯度也高。

技术特征：

1.一种光学活性二胺衍生物的制备方法，所述光学活性二胺衍生物如式i

2.根据权利要求1所述的一种光学活性二胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述缓冲液选自磷酸钾缓冲盐、磷酸钠缓冲盐体系的缓冲液或tris-hcl缓冲液中的一种。

3.根据权利要求1所述的一种光学活性二胺衍生物的制备方法，其特征在于：酶促反应的温度为20-35℃，ph为7.0-8.0。

4.根据权利要求1所述的一种光学活性二胺衍生物的制备方法，其特征在于：酶与式ⅱ所示化合物的质量比为1:30，式ⅱ所示化合物浓度10-150g/l。

5.根据权利要求1所述的一种光学活性二胺衍生物的制备方法，其特征在于：胺源来自于甲酸铵，乙酸铵，乙胺或异丙胺中的一种；胺源与式ⅱ化合物的质量比为0.2-5.0。

6.根据权利要求1所述的一种光学活性二胺衍生物的制备方法，其特征在于：式ⅱ所示化合物的制备方法包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述的一种光学活性二胺衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，三乙胺，n,n二异丙基乙胺，吡啶或dmap中的一种；

8.根据权利要求6所述的一种光学活性二胺衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的氧化剂选自jones试剂，tempo/naclo氧化体系，三氧化硫-吡啶络合物氧化体系，乙酸酐和dmso氧化体系，草酰氯，dmso和三乙胺的氧化体系，dess-martin的氧化体系中的一种。

9.根据权利要求6所述的一种光学活性二胺衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的有机溶剂选自二氯甲烷，dmso，甲苯，dmf，乙酸乙酯，醋酸异丙酯，四氢呋喃中的一种。

10.一种光学活性二胺衍生物盐的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：由权利要求1-9中任一项所述制备方法制得的式i所示化合物与草酸反应形成草酸盐。

技术总结
本发明涉及药物制备技术领域，尤其是一种光学活性二胺衍生物及其盐的制备方法，经Boc保护氨基，氧化羟基成羰基，还原胺化得到，其中还原胺化用到转胺脱氢酶，得到的光学纯式Ⅰ化合物的ee值，相对于现有的不对称合成或化学拆分工艺，不仅步骤大大缩短，收率提高较多，成本和三废也降低明显。

技术研发人员：陈剑,余长泉,陈涛
受保护的技术使用者：南京桦冠生物技术有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13