一种多功能不饱和脂肪酸-半花菁偶联物、其制备和应用

本发明属于医药，更具体地，涉及一种多功能不饱和脂肪酸-半花菁偶联物、其制备和应用。

背景技术：

1、光动力治疗(photodynamic therapy，pdt)依靠光敏剂在光照下实现ros爆炸式增长实现对病变部位的精确治疗，已经是比较成熟的治疗方式。氧分子是ii型光动力治疗的必备前提条件，然而，乏氧是实体肿瘤的显著特征之一，制约着光动力疗法在实体瘤治疗中的临床转化。

2、近年来，为解决光动力治疗中氧供不足问题，主要策略可用“开源节流”囊括。具体来说，“开源”即利用载氧材料递送氧气至肿瘤部位，或将肿瘤部位双氧水催化为氧气；“节流”即节约胞内氧气消耗，例如共递送光敏剂和氧化磷酸化抑制剂(例如：阿托伐醌)。然而，复杂的多药递送系统制备工艺，限制其临床转化。因此，开发工艺简单且高效的光敏剂，解决肿瘤光动力治疗中氧供不足的问题具有广阔的应用前景。

技术实现思路

1、针对现有技术的缺陷，本发明提供了一种多功能不饱和脂肪酸-半花菁偶联物、其制备和应用，该偶联物单分子能自组装为纳米粒，系统给药后高浓度富集于肿瘤，在660nm的激光照射下能够产生活性氧，并依靠其自身的生物活性解决肿瘤光动力治疗中氧供不足的问题。

2、为实现上述目的，本发明提供了一种不饱和脂肪酸-半花菁偶联物，具有如式(一)所示的结构：

3、

4、其中，r1为碳数为1-18的烷基或碳数为1-18的烷基磺酸；r2为不饱和脂肪链，所述不饱和脂肪链的碳数为6-30。

5、优选地，所述不饱和脂肪链来源于不饱和脂肪酸，所述不饱和脂肪酸的化学式为cnh2n-1cooh、cnh2n-3cooh、cnh2n-5cooh、cnh2n-7cooh或cnh2n-9cooh，其中n为8-29的整数，进一步优选n为14-25的整数。

6、优选地，所述的偶联物为通过所述不饱和脂肪酸与含有酚羟基的半花菁发生酯化反应得到。

7、按照本发明的另一个方面，提供了一种不饱和脂肪酸-半花菁偶联物纳米制剂，其为所述的不饱和脂肪酸-半花菁偶联物的自组装纳米粒分散液。

8、按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的纳米制剂的制备方法，包括如下步骤：将溶解在良性有机溶剂中的不饱和脂肪酸-半花菁偶联物的有机溶液滴加至处于搅拌状态下的去离子水中，最后采用去离子水进行透析，得到自组装纳米粒分散液，即为所述不饱和脂肪酸-半花菁偶联物纳米制剂。

9、按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的不饱和脂肪酸-半花菁偶联物或所述的不饱和脂肪酸-半花菁偶联物纳米制剂在用作光敏剂中的应用。

10、按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的不饱和脂肪酸-半花菁偶联物或所述的不饱和脂肪酸-半花菁偶联物纳米制剂在制备靶向线粒体的抗肿瘤药物中的应用。

11、按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的不饱和脂肪酸-半花菁偶联物或所述的不饱和脂肪酸-半花菁偶联物纳米制剂在制备氧气节约型抗肿瘤药物中的应用。

12、总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，具有以下

13、有益效果：

14、(1)本发明提供的一种不饱和脂肪酸-半花菁偶联物，其为将不饱和脂肪酸与疏水性半花菁染料偶联得到，通过纳米沉淀法，能够得到单分子自组装纳米药物递送系统，制备工艺简单。

15、(2)本发明以疏水性半花菁类化合物为基础进行接枝修饰，得到不饱和脂肪酸-半花菁偶联物，使得其制成纳米制剂成为可能，实现构建100％载药量的单分子纳米药物递送系统；并改善了疏水性半花菁类化合物的体内药代动力学特征，增加了其在肿瘤富集浓度。

16、(3)本发明优选实施例中提供的阳离子型不饱和脂肪酸-半花菁偶联物(cyoa)能靶向线粒体，降低胞内氧耗量，解决光动力治疗中氧供量不足的问题，显著提高光动力抗肿瘤治疗效果。

技术特征：

1.一种不饱和脂肪酸-半花菁偶联物，其特征在于，具有如式(一)所示的结构：

2.如权利要求1所述的偶联物，其特征在于，所述不饱和脂肪链来源于不饱和脂肪酸，所述不饱和脂肪酸的化学式为cnh2n-1cooh、cnh2n-3cooh、cnh2n-5cooh、cnh2n-7cooh或cnh2n-9cooh，其中n为8-29的整数，优选n为14-25的整数。

3.如权利要求2所述的偶联物，其特征在于，其为通过所述不饱和脂肪酸与含有酚羟基的半花菁发生酯化反应得到。

4.一种不饱和脂肪酸-半花菁偶联物纳米制剂，其特征在于，其为如权利要求1至3任一项所述的不饱和脂肪酸-半花菁偶联物的自组装纳米粒分散液。

5.如权利要求4所述的纳米制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将溶解在良性有机溶剂中的不饱和脂肪酸-半花菁偶联物的有机溶液滴加至处于搅拌状态下的去离子水中，最后采用去离子水进行透析，得到自组装纳米粒分散液，即为所述不饱和脂肪酸-半花菁偶联物纳米制剂。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述良性有机溶剂为二甲亚砜、甲醇、乙醇、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种。

7.如权利要求1至3任一项所述的不饱和脂肪酸-半花菁偶联物或如权利要求4所述的不饱和脂肪酸-半花菁偶联物纳米制剂在用作光敏剂中的应用。

8.如权利要求1至3任一项所述的不饱和脂肪酸-半花菁偶联物或如权利要求4所述的不饱和脂肪酸-半花菁偶联物纳米制剂在制备靶向线粒体的抗肿瘤药物中的应用。

9.如权利要求1至3任一项所述的不饱和脂肪酸-半花菁偶联物或如权利要求4所述的不饱和脂肪酸-半花菁偶联物纳米制剂在制备氧气节约型抗肿瘤药物中的应用。

10.如权利要求8或9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌、肝癌、结肠癌、卵巢癌、黑色素瘤或胰腺癌。

技术总结
本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及一种多功能不饱和脂肪酸‑半花菁偶联物、其制备和应用。本发明提供的一种不饱和脂肪酸‑半花菁偶联物，具有如式(一)所示的结构：其中，R<subgt;1</subgt;选自碳数为1‑18的烷基和碳数为1‑18的烷基磺酸；R<subgt;2</subgt;为不饱和脂肪链，所述不饱和脂肪链的碳数为6‑30。该偶联物在水中可自组装形成粒径均一，稳定性良好的纳米粒，实现构建100％载药量的单分子纳米药物递送系统；在660nm的激光照射下可以产生活性氧，实现抗肿瘤光动力治疗；其中阳离子型脂肪酸‑半花菁偶联物能够靶向线粒体，降低氧耗量功能，解决光动力治疗中氧供量不足的问题。

技术研发人员：李子福,杨祥良,王强
受保护的技术使用者：华中科技大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13