一种壳聚糖肌肽衍生物的合成方法和应用与流程

本发明涉及肌肽，具体为一种壳聚糖肌肽衍生物的合成方法和应用。

背景技术：

1、肌肽化合物是一种小分子肽化合物，主要有组氨酸和丙氨酸构成，肌肽具有优异的天然抗氧化、抗自由基等作用，在动脉粥样硬化、糖尿病、关节炎、延缓衰老等疾病治疗和保健，以及食品保鲜、抗衰老面膜等方面有很好的应用，如会议论文《多肽修饰的聚己内酯的合成及组装》，报道了还原型谷胱甘肽和巯基改性的l-肌肽作为作模型多肽，接枝到聚己内酯分子链中组装成胶束或囊泡生物材料，在生物医药领域有公开的应用前景。

2、壳聚糖有着优良的抗菌性、生物相容性、生物可降解性等优点，广泛应用在生物工程、药物载体、抗菌剂、抗氧化材料等方面；将氨基酸、多肽等生物分子接枝到壳聚糖中，可以赋予壳聚糖优异的生物活性，如专利cn110938156a《一种两亲性壳聚糖及其制备方法和应用其的两亲性壳聚糖基纳米微胶囊》，公开了在壳聚糖主链上同时接枝有作为疏水基团的软脂酸和作为亲水基团的亲水性氨基酸，得到具有两亲性的壳聚糖衍生物，可以作为一种高效、绿色的缓释剂，具有显著的杀虫、抗菌效果，扩大了壳聚糖衍生物的应用范围；专利cn111484568b《一种壳聚糖-抗菌性多肽接枝聚合物及其制备方法和应用》，公开了通过聚乙二醇作为连接剂，将抗菌性多肽接枝到壳聚糖中，可以降低抗菌性多肽的溶血性，提高其生物相容性，也可以提高壳聚糖的水溶性，发挥天然高分子的作用。

技术实现思路

1、(一)解决的技术问题

2、本发明提供了一种抗氧化性能优异的壳聚糖肌肽衍生物的合成方法和应用。

3、(二)技术方案

4、一种壳聚糖肌肽衍生物的合成方法：

5、(1)将n-苄氧羰基-β-丙氨酸溶解到n,n-二甲基甲酰胺中，在冰水浴下滴加二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑，搅拌30-60min，然后再加入组氨酸甲酯，搅拌30-60min，然在室温下搅拌反应10-20h，反应后加入乙酸乙酯和蒸馏水，萃取分离后将乙酸乙酯有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压蒸馏除去溶剂，正己烷洗涤产物，然后将粗产物在乙酸乙酯中重结晶，得到n-苄氧羰基-β-丙酰胺基组氨酸甲酯。

6、(2)将n-苄氧羰基-β-丙酰胺基组氨酸甲酯和甲醇加入到反应釜中，然后加入pd/c催化剂，并向反应釜通入氢气，在氢气氛围中，室温下反应1-3h，反应后过滤回收pd/c催化剂，将滤液减压蒸馏除去溶剂，粗产物在乙醇中重结晶，得到丙酰胺基组氨酸甲酯。

7、(3)将丙酰胺基组氨酸甲酯溶解到甲醇中，然后滴加naoh的溶液，在室温下搅拌水解2-5h，然后加入稀盐酸调节ph至5-6，将滤液减压蒸馏除去溶剂，然后加入乙酸乙酯和蒸馏水，萃取分离后将乙酸乙酯有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压蒸馏除去溶剂，正己烷洗涤产物，然后将粗产物在乙醇中重结晶，得到肌肽化合物。

8、(4)将壳聚糖溶解到1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐离子液体中，搅拌均匀后加入n,n-羰基二咪唑，在氮气氛围中进行活化反应，然后再加入肌肽化合物，进行偶联反应，反应后加入蒸馏水，将溶液在透析袋中透析纯化，得到壳聚糖肌肽衍生物。

9、优选的，所述(1)中n-苄氧羰基-β-丙氨酸、二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、组氨酸甲酯的摩尔比为1:1.6-2.2:1-1.4:1-1.2。

10、优选的，所述(2)中n-苄氧羰基-β-丙酰胺基组氨酸甲酯和pd/c催化剂的重量比为1:0.04-0.08。

11、优选的，所述(1)中通入氢气控制反应体系压力为0.8-1.5mpa。

12、优选的，所述(3)中naoh的溶液的浓度为2-5％。

13、优选的，所述(4)中壳聚糖、n,n-羰基二咪唑、肌肽化合物的重量比例为1:0.1-0.22:0.14-0.32。

14、优选的，所述活化反应温度控制为75-85℃，时间控制为2-4h；偶联反应温度控制为75-90℃，时间控制为2-5h。

15、(三)有益的技术效果

16、利用n-苄氧羰基-β-丙氨酸和组氨酸甲酯作为反应物，合成了n-苄氧羰基-β-丙酰胺基组氨酸甲酯，然后经过pd/c催化苄氧羰基脱保护、氢氧化钠体系中酯基水解，得到肌肽化合物，制备方法简单易操作，反应条件温和，为肌肽化合物的合成提供了新型高效的策略和方法。

17、以n,n-羰基二咪唑活化壳聚糖的氨基，然后与肌肽化合物的氨基反应，从而将肌肽接枝到壳聚糖的侧链，得到新型的壳聚糖肌肽衍生物，具有优良的生物活性、过氧化氢清除率和抗氧化活性，拓展了壳聚糖和肌肽化合物在生物工程、医疗药物、抗氧化材料等方面的发展和应用。

技术特征：

1.一种壳聚糖肌肽衍生物的合成方法，其特征在于：所述合成方法为以下步骤：

2.根据权利要求1所述的壳聚糖肌肽衍生物的合成方法，其特征在于：所述(1)中n-苄氧羰基-β-丙氨酸、二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、组氨酸甲酯的摩尔比为1:1.6-2.2:1-1.4:1-1.2。

3.根据权利要求1所述的壳聚糖肌肽衍生物的合成方法，其特征在于：所述(2)中n-苄氧羰基-β-丙酰胺基组氨酸甲酯和pd/c催化剂的重量比为1:0.04-0.08。

4.根据权利要求1所述的壳聚糖肌肽衍生物的合成方法，其特征在于：所述(1)中通入氢气控制反应体系压力为0.8-1.5mpa。

5.根据权利要求1所述的壳聚糖肌肽衍生物的合成方法，其特征在于：所述(3)中naoh的溶液的浓度为2-5％。

6.根据权利要求1所述的壳聚糖肌肽衍生物的合成方法，其特征在于：所述(4)中壳聚糖、n,n-羰基二咪唑、肌肽化合物的重量比例为1:0.1-0.22:0.14-0.32。

7.根据权利要求1所述的壳聚糖肌肽衍生物的合成方法，其特征在于：所述(4)中活化反应温度控制为75-85℃，时间控制为2-4h；偶联反应温度控制为75-90℃，时间控制为2-5h。

技术总结
本发明涉及肌肽技术领域，且公开了一种壳聚糖肌肽衍生物的合成方法和应用，利用N‑苄氧羰基‑β‑丙氨酸和组氨酸甲酯作为反应物，合成了N‑苄氧羰基‑β‑丙酰胺基组氨酸甲酯，然后经过Pd/C催化苄氧羰基脱保护、氢氧化钠体系中酯基水解，得到肌肽化合物，制备方法简单易操作，反应条件温和，为肌肽化合物的合成提供了新型高效的策略和方法。以N,N‑羰基二咪唑活化壳聚糖的氨基，然后与肌肽化合物的氨基反应，从而将肌肽接枝到壳聚糖的侧链，得到新型的壳聚糖肌肽衍生物，具有优良的生物活性、过氧化氢清除率和抗氧化活性。

技术研发人员：陆建刚,钱庆,浦佳春
受保护的技术使用者：苏州富士莱医药股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/26