pH敏感脂质材料及其制备方法和用途、靶向型阳离子脂质体及其制备方法和用途

本发明涉及生物，具体涉及一种ph敏感脂质材料及其制备方法和用途、靶向型阳离子脂质体及其制备方法和用途。

背景技术：

1、化疗药物是一种治疗肿瘤的药物。化疗药物可杀灭肿瘤细胞。这些药物能作用在肿瘤细胞生长繁殖的不同环节上，抑制或杀死肿瘤细胞。化疗药物治疗是目前治疗肿瘤的主要手段之一。

2、但化疗药物无靶向性，既能抑制和杀死肿瘤细胞，也会抑制和杀死正常的细胞，对机体有严重毒副作用。

技术实现思路

1、本发明为了解决现有中化疗药物无法精准靶向给药的技术问题提供一种ph敏感脂质材料及其制备方法和用途、靶向型阳离子脂质体及其制备方法和用途。

2、本发明第一方面提供一种ph敏感脂质材料，其结构式为：

3、

4、本发明第二方面提供一种制备ph敏感脂质材料的方法，包括如下步骤：

5、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基与草酰二肼，在预定条件下反应，透析冻干，获得中间体a；

6、将对甲酰基苯甲酸溶于稳定溶剂，与等摩尔的所述中间体a反应，透析冻干，获得中间体b；

7、将所述中间体b溶于稳定溶剂，与西仑吉肽，在所述预定条件下反应，透析冻干，获得ph敏感脂质材料。

8、本发明第三方面提供一种本发明第一方面提供的ph敏感脂质材料或本发明第二方面提供的制备ph敏感脂质材料的方法制备的ph敏感脂质材料在制备脂质体中的应用。

9、本发明第四方面提供一种靶向型阳离子脂质体，包括磷脂、辅助脂质、ph敏感脂质材料及化疗药，所述ph敏感脂质材料的结构式为：

10、

11、本发明第五方面提供一种制备本发明第四方面提供的靶向型阳离子脂质体的制备靶向型阳离子脂质体的方法，包括如下步骤：

12、将所述磷脂、所述辅助脂质及所述ph敏感脂质材料制备为脂质膜；

13、采用溶有所述化疗药的缓冲液水化所述脂质膜，获得水合的脂质膜；

14、探针超声所述水合的脂质膜，获得所述靶向型阳离子脂质体。

15、本发明第六方面提供一种第四方面所述的制备靶向型阳离子脂或第五方面所述的制备靶向型阳离子脂质体的方法制备的靶向型阳离子脂质体在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。

16、相较于现有技术，本发明的ph敏感脂质材料包括西仑吉肽，西仑吉肽为靶向肽，可以通过腙键与脂质材料结合，在西仑吉肽主动靶向下导向于肿瘤微环境和实体肿瘤深部，肿瘤细胞通过与微环境中各成分直接或间接接触的方式持续动态地塑造了肿瘤生长的肿瘤微环境，研究表明该肿瘤微环境为酸性环境，而在低ph条件下所述西仑吉肽与脂质材料结合的腙键会断裂，一方面可以释放出西仑吉肽，作用于肿瘤细胞和肿瘤基质细胞，另一方面，ph敏感脂质材料可以用于制备脂质体，作为化疗药的载体，由西仑吉肽的靶向作用导向肿瘤细胞和肿瘤基质细胞，然后腙键在肿瘤微环境下断裂，释放西仑吉肽的同时释放化疗药，实现精准靶向给药，提高局部部位的药物浓集，减少正常组织器官的毒副作用，改善肿瘤免疫微环境。

17、本发明提供的靶向型阳离子脂质体具有良好的靶向性和生物相容性，既能实现对多种化疗药物的共包裹，又能避免肝首过效应，改善药动学特性，延长体内的循环时间。

技术特征：

1.一种ph敏感脂质材料，其结构式为：

2.一种制备ph敏感脂质材料的方法，其特征在于，包括如下步骤：

3.一种权利要求1任一项所述的ph敏感脂质材料或根据权利要求2所述的ph敏感脂质材料的方法制备的ph敏感脂质材料在制备脂质体中的应用。

4.一种靶向型阳离子脂质体，其特征在于，包括磷脂、辅助脂质、ph敏感脂质材料及化疗药，所述ph敏感脂质材料的结构式为：

5.根据权利要求4所述的靶向型阳离子脂质体，其特征在于，所述化疗药包括吉西他滨，所述磷脂与所述吉西他滨的摩尔比为2：1-10：1。

6.根据权利要求4所述的靶向型阳离子脂质体，其特征在于，所述化疗药为吉西他滨、紫杉醇或多西他赛。

7.根据权利要求4所述的靶向型阳离子脂质体，所述辅助脂质包括胆固醇、dc胆固醇及二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇。

8.根据权利要求7所述的靶向型阳离子脂质体，其特征在于，所述磷脂、所述胆固醇、所述dc胆固醇、所述二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇及所述ph敏感脂质材料的摩尔比为7：6：1：0.08：0.06。

9.一种制备如权利要求4所述的靶向型阳离子脂质体的制备靶向型阳离子脂质体的方法，其特征在于，包括如下步骤：

10.一种权利要求4-8任一项所述的靶向型阳离子脂质体或根据权利要9求所述的制备靶向型阳离子脂质体的方法制备的靶向型阳离子脂质体在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。

技术总结
本发明提供一种pH敏感脂质材料及其制备方法、靶向型阳离子脂质体及其制备方法和用途。所述pH敏感脂质材料包括二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇‑羧基、草酰二肼、对甲酰基苯甲酸及西仑吉肽。pH敏感脂质材料在西仑吉肽主动靶向下导向于肿瘤微环境和实体肿瘤深部，在肿瘤微环境的低pH条件下西仑吉肽与脂质材料结合的腙键会断裂，释放出西仑吉肽，作用于肿瘤细胞和肿瘤基质细胞，同时，pH敏感脂质材料可以用于制备脂质体，作为化疗药的载体，实现精准靶向给药，提高局部部位的药物浓集，减少正常组织器官的毒副作用，改善肿瘤免疫微环境。

技术研发人员：胡英,孔云
受保护的技术使用者：浙江药科职业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13