一种阿比特龙中联肼杂质的合成方法及检测方法与流程

本发明属于化学合成，具体涉及一种阿比特龙中联肼杂质的合成方法及检测方法。

背景技术：

1、这里的陈述仅提供与本发明相关的背景技术，而不必然地构成现有技术。

2、乙酸阿比特龙酯(abiraterone acetate)，即阿比特龙的前体药，是雄性激素合成抑制剂，能够抑制17α-羟化酶/c17,20-裂解酶(cyp17)。该酶在睾丸、肾上腺和前列腺瘤组织中表达，对于雄性激素的生物合成是必须的。但过量的雄性激素的供给也会促进前列腺癌细胞的生长。

3、阿比特龙作为乙酸阿比特龙的前一步中间体，其质量控制对最终api的质量至关重要。而联肼杂质，在最终api的精制除杂过程中，非常难以除掉。故，在中间体阿比特龙中必须控制联肼杂质的含量。

4、阿比特龙与乙酸阿比特龙的结构如下：

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6、目前乙酸阿比特龙的主流合成方法如下：以去氢表雄酮为原料，在乙醇中先与水合肼反应，再在四氢呋喃中与碘反应得到17-碘-雄甾-516-二烯-3beta-醇，然后在钯试剂催化下，与二乙基-3-吡啶基硼烷进行suzuki偶联反应，得到阿比特龙，最后将阿比特龙乙酰化得到乙酸阿比特龙酯，其路线图如下：

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8、然而在乙酸阿比特龙合成的第二步中，会产生中间体1与脱碘杂质偶联杂质，即联肼杂质的工艺杂质。其在阿比特龙乙酰化过程中，同样进行乙酰化反应，进而传递到api中，难以精制去除，给api的纯化造成极大困难。其产生反应式如下：

9、

10、原料药中的杂质不仅严重影响药效，更有甚者对用药人的身体健康产生严重危害。因此世界各国都对原料药中的杂质进行严格控制。理论上原料药中的杂质限度越低越好。usp美国药典中公开的阿比特龙系统适用性标准品中，即含有乙酸阿比特龙酯以及10种杂质，其中就包括式ⅱ所示杂质。

11、为了保证商业化产品质量，需对生产过程中产生的工艺杂质进行结构鉴定、寻找杂质产生原因和控制去除方法。对杂质的检验鉴定需要使用相关杂质的标准品，然而，目前对于上述式ⅱ所示杂质的合成制备方法仅见两篇文献报道，其仅作为某一步反应中的副产物，制备方法复杂，纯度较低，获取高纯度的杂质对照品难度较大，反应式分别如下：

12、

技术实现思路

1、针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种阿比特龙中联肼杂质的合成方法及检测方法。

2、为了实现上述目的，本发明是通过如下的技术方案来实现：

3、第一方面，本发明提供一种阿比特龙中联肼杂质的合成方法，其工艺路线为：

4、

5、去氢表雄酮与水合肼反应得到式i化合物；

6、式i化合物在酸性催化剂作用下、在无水醇类溶剂中与去氢表雄酮反应，制得式ⅱ化合物；式i化合物和去氢表雄酮的摩尔比为1:1～3，反应温度为10～30℃，反应时间为18～48h。

7、其中第2步反应中，式i与去氢表雄酮的物料配比至关重要。其中，二者摩尔比为1：1最佳。否则二者的任一残余都难以通过精制去除。

8、在一些实施例中，式i化合物和去氢表雄酮的摩尔比为1:1。

9、在一些实施例中，所述酸性催化剂为盐酸、硫酸、醋酸、甲酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸。

10、优选的，所述酸性催化剂为对甲苯磺酸。

11、在一些实施例中，去氢表雄酮与水合肼的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～4，进一步优选为1:1～3，更进一步优选为1:1～2。

12、在一些实施例中，式i化合物与无水醇类溶剂的体积比为1:3～8，优选为1:3～7，进一步优选为1:3～6，更进一步优选为1:4～5。

13、在一些实施例中，所述无水醇类溶剂为无水甲醇、无水乙醇、异丙醇或叔丁醇。进一步优选为无水甲醇。其中，当采用无水甲醇时，产物的收率高，纯度高。

14、优选的，式ⅱ化合物制备过程中的反应温度为20～30℃，反应时间为20～30h。

15、在一些实施例中，式i化合物的合成温度为50℃～100℃，合成时间为2h～5h。

16、优选的，式i化合物的合成温度为60℃～80℃，合成时间为2h～4h。

17、进一步优选的，式i化合物的合成温度为70℃～80℃，合成时间为2.5h～3.5h。

18、在一些实施例中，还包括将制备的式i化合物进行结晶的步骤，结晶的条件为：将反应液降温至0℃～20℃，搅拌0.5～1.5h，固液分离，即得。

19、优选的，式i化合物进行结晶的温度为0℃～10℃，进一步优选为2-7℃。

20、在一些实施例中，还包括将制备的式ⅱ化合物进行结晶的步骤，结晶的条件为：将反应液降温至0℃～20℃，搅拌0.5～1.5h。

21、优选的，式ⅱ化合物进行结晶的温度为0℃～10℃，进一步优选为2℃-7℃。

22、第二方面，本发明提供一种阿比特龙中联肼杂质的检测方法，包括如下步骤：

23、将制得的联肼杂质作为标准品，溶解后制得标准品溶液；

24、将阿比特龙待测样品溶解制得样品溶液；

25、将标准品溶液和样品溶液采用高效液相色谱检测，色谱条件为：

26、色谱柱：gl sciences c18 2.6μm，4.6*150mm，s/n:21f0210417；

27、流动相：乙腈：水＝57：43，波长：210nm；

28、柱温：30℃，流速：1.0ml/min，进样量：10μl。

29、上述本发明的一种或多种实施例取得的有益效果如下：

30、本发明的合成方法能够便捷地合成该杂质，杂质产物收率高、纯度高，可作为对阿比特龙中杂质检验的标准品，且能够通过特定的hplc方法检测，有利于在商业化生产时对阿比特龙产品进行质量控制，具有优异的应用前景。

技术特征：

1.一种阿比特龙中联肼杂质的合成方法，其特征在于：其工艺路线为：

2.根据权利要求1所述的阿比特龙中联肼杂质的合成方法，其特征在于：式i化合物和去氢表雄酮的摩尔比为1:1。

3.根据权利要求2所述的阿比特龙中联肼杂质的合成方法，其特征在于：所述酸性催化剂为盐酸、硫酸、醋酸、甲酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸；

4.根据权利要求1所述的阿比特龙中联肼杂质的合成方法，其特征在于：去氢表雄酮与水合肼的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～4，进一步优选为1:1～3，更进一步优选为1:1～2。

5.根据权利要求1所述的阿比特龙中联肼杂质的合成方法，其特征在于：式i化合物与无水醇类溶剂的体积比为1:3～8，优选为1:3～7，进一步优选为1:3～6，更进一步优选为1:4～5；

6.根据权利要求1所述的阿比特龙中联肼杂质的合成方法，其特征在于：式i化合物的合成温度为50℃～100℃，合成时间为2h～5h；

7.根据权利要求1所述的阿比特龙中联肼杂质的合成方法，其特征在于：还包括将制备的式i化合物进行结晶的步骤，结晶的条件为：将反应液降温至0℃～20℃，搅拌0.5～1.5h，固液分离，即得；

8.根据权利要求1所述的阿比特龙中联肼杂质的合成方法，其特征在于：还包括将制备的式ⅱ化合物进行结晶的步骤，结晶的条件为：将反应液降温至0℃～20℃，搅拌0.5～1.5h。

9.根据权利要求8所述的阿比特龙中联肼杂质的合成方法，其特征在于：式ⅱ化合物进行结晶的温度为0℃～10℃，进一步优选为2℃-7℃。

10.一种阿比特龙中联肼杂质的检测方法，其特征在于：包括如下步骤：

技术总结
本发明公开了一种阿比特龙中联肼杂质的合成方法及检测方法，其工艺路线为：去氢表雄酮与水合肼反应得到式I化合物；式I化合物在酸性催化剂作用下、在无水醇类溶剂中与去氢表雄酮反应，制得式Ⅱ化合物；式I化合物和去氢表雄酮的摩尔比为1:1～3，反应温度为10～30℃，反应时间为18～48h。本发明的合成方法能够便捷地合成该杂质，杂质产物收率高、纯度高。

技术研发人员：张兴上,王振山,葛国才,李进,金超,刘敏,郭亚男,张媛媛,李晓丹,于良文,李建,刘恩祥
受保护的技术使用者：山东静远药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13