卡波林生物碱或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用、卡波林生物碱药物组合物及应用

本发明属于生物药物，具体涉及卡波林生物碱或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用、卡波林生物碱药物组合物及应用。

背景技术：

1、神经退行性疾病，包括一系列神经系统组织或器官的结构或功能逐步恶化的疾病，常见的包括阿尔兹海默症(ad)、帕金森病(pd)等，是危害人类健康的一类主要疾病。神经退行性疾病通常使患者逐步丧失认知能力、行为能力和日常生活能力，给患者的生理和心理带来极大的痛苦，同时给患者家庭和社会带来重大的负担。目前全球罹患各类神经退行性疾病的人数、比例都呈逐年增长的趋势，但对于该类疾病仍缺少有效的治疗方法和药物。

2、神经退行性疾病的一个重要特征是相关蛋白的错误折叠及由此导致的蛋白质聚集。阿尔茨海默病中，淀粉样蛋白(amyloid-β，aβ)蛋白聚集形成淀粉样沉淀，tau蛋白聚集形成神经纤维缠结，这也是ad两个最重要的病理学特征，但目前尚未发现同时针对这两个靶点的药物。现已被批准的用于治疗ad的药物主要都是针对乙酰胆碱酯酶的抑制剂，如利凡斯的明、多奈哌齐和加兰他敏等。它们主要是用于中期ad患者的治疗，用于改善患者的认知能力，但是这些药物的治疗效果并不理想。因此，针对联合aβ和tau蛋白磷酸化的两个主要靶点开发抗ad药物具有重要的理论意义和应用价值。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了卡波林生物碱或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用、卡波林生物碱药物组合物及应用，本发明提供的卡波林生物碱或其药学上可接受的盐对aβ42和ptau217具有显著的活性抑制性，对治疗神经退行性疾病具有良好效果。

2、为了解决上述技术问题，本发明提供了一种卡波林生物碱，具有式i所示的结构：

3、

4、其中，r1包括氢、羟基、卤素或c1-10烷氧基；

5、r2包括氢、c1-10醛基、c1-10酰基或c1-10烷氧基酯基。

6、优选的，所述卡波林生物碱具有式i-1、式i-2或式i-3所示结构：

7、

8、本发明还提供了上述技术方案所述卡波林生物碱的制备方法，包括以下步骤：

9、将骆驼蓬种子和提取剂混合，依次进行提取和浓缩，得到浸膏；

10、将所述浸膏依次进行调节ph值至酸性、第一萃取、调节所述第一萃取得到的有机相的ph值至碱性、第二萃取、对所述第二萃取得到的有机相进行第一硅胶柱层析和后处理，得到所述卡波林生物碱；

11、所述后处理包括依次进行的第二硅胶柱层析、反相色谱分离、sephadex lh-20分离和高效液相色谱分离；

12、所述第一硅胶柱层析为梯度洗脱，

13、第二硅胶柱层析用洗脱液为石油醚和丙酮的混合溶液，所述石油醚和丙酮的体积比为1～3:1；

14、所述反相色谱分离采用的洗脱液为甲醇水溶液，所述甲醇水溶液中甲醇的体积百分含量为30～70％；所述sephadex lh-20分离采用的溶剂为甲醇；所述高效液相色谱分离采用的色谱柱为chiralpakad-h，所述高效液相色谱分离采用的流动相为异丙醇和正己烷的混合溶液，所述异丙醇和正己烷的混合溶液中异丙醇和正己烷的体积比为20:80。

15、优选的，所述提取剂包括醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂或卤代烷类溶剂；

16、所述第一萃取所用的有机溶剂包括酯类溶剂、醚类溶剂和卤代烷类溶剂中的一种或多种；

17、所述第二萃取所用的有机溶剂包括酯类溶剂、醚类溶剂或卤代烷类溶剂；

18、所述调节ph值至酸性是将体系的ph值调节为2～3；

19、所述调节ph值至碱性是将体系的ph值调节为9～10。

20、本发明还提供了一种卡波林生物碱的药学上可接受的盐，包括上述技术方案所述卡波林生物碱的药学上可接受的盐或具有式ii～v所示结构中的任意一种的卡波林生物碱的药学上可接受的盐；

21、

22、优选的，所述药学上可接受的盐包括有机酸盐或无机酸盐。

23、本发明还提供了上述技术方案所述卡波林生物碱的药学上可接受的盐的制备方法，其特在于，包括以下步骤：

24、将卡波林生物碱和酸混合，进行中和反应，得到卡波林生物碱的药学上可接受的盐；

25、所述酸为有机酸或无机酸。

26、本发明还提供了一种卡波林生物碱药物组合物，包括上述技术方案所述的卡波林生物碱和/或上述技术方案所述的卡波林生物碱的药学上可接受的盐。

27、优选的，还包括可药用载体和/或赋形剂。

28、本发明还提供了上述技术方案所述卡波林生物碱、上述技术方案中具有式ii～v任一项所示结构的卡波林生物碱、上述技术方案所述卡波林生物碱的药学上可接受的盐或上述技术方案所述卡波林生物碱药物组合物在制备治疗神经退行性相关疾病药物中的应用。

29、本发明提供的卡波林生物碱或其药学上可接受的盐以及具有式ⅱ～iv所示结构的卡波林生物碱及其药学上可接受的盐，对aβ42和ptau217的活性均具有显著的抑制性，是具有发展潜力的治疗神经退行性疾病的药物。发明还提供的卡波林生物碱或其药学上可接受的盐或卡波林生物碱药物组合物对ad、pd、亨廷顿症、传染性海绵状脑病、肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病具有良好的治疗效果，是具有发展潜力的治疗神经退行性疾病候选药物。

30、本发明提供的卡波林生物碱的制备方法不需要化学合成，以骆驼蓬种子为原料进行提取得到，原料来源广泛、成本较低，避免使用大量的有机原料以及复杂的制备过程，绿色环保，操作简单，得率高。

技术特征：

1.一种卡波林生物碱，其特征在于，具有式i所示的结构：

2.根据权利要求1所述卡波林生物碱，其特征在于，所述卡波林生物碱具有式i-1、式i-2或式i-3所示结构：

3.权利要求1或2所述卡波林生物碱的制备方法，包括以下步骤：

4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述提取剂包括醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂或卤代烷类溶剂；

5.一种卡波林生物碱的药学上可接受的盐，其特征在于，包括权利要求1或2所述卡波林生物碱的药学上可接受的盐或具有式ii～v所示结构中的任意一种的卡波林生物碱的药学上可接受的盐；

6.根据权利要求5所述的卡波林生物碱的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括有机酸盐或无机酸盐。

7.权利要求5或6所述卡波林生物碱的药学上可接受的盐的制备方法，其特在于，包括以下步骤：

8.一种卡波林生物碱药物组合物，其特征在于，包括权利要求1或2所述的卡波林生物碱和/或权利要求5或6所述的卡波林生物碱的药学上可接受的盐。

9.根据权利要求8所述的卡波林生物碱药物组合物，其特征在于，还包括可药用载体和/或赋形剂。

10.权利要求1或2所述卡波林生物碱、权利要求5中具有式ii～v任一项所示结构的卡波林生物碱、权利要求5或6所述卡波林生物碱的药学上可接受的盐或权利要求8或9所述卡波林生物碱药物组合物在制备治疗神经退行性相关疾病药物中的应用。

技术总结
本发明属于生物药物技术领域，具体涉及卡波林生物碱或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用、卡波林生物碱药物组合物及应用。卡波林生物碱或其药学上可接受的盐，对Aβ42和pTau217的活性均具有显著的抑制性；卡波林生物碱或其药学上可接受的盐或卡波林生物碱药物组合物对AD、PD、亨廷顿症、传染性海绵状脑病、肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病具有良好的治疗效果，是具有发展潜力的治疗神经退行性疾病候选药物。本发明的卡波林生物碱的制备方法不需要化学合成，以骆驼蓬种子为原料进行提取得到，原料来源广泛、成本较低，避免使用大量的有机原料以及复杂的制备过程，绿色环保，操作简单，得率高。

技术研发人员：张于,罗荣灿,马叶含,郭伶俐,郝小江,姚永刚
受保护的技术使用者：中国科学院昆明植物研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15