N-杂芳基-5-氯水杨酰胺类化合物及其制备方法与抗结核菌应用

本发明属于药物化学领域，特别涉及一类n-杂芳基-5-氯水杨酰胺化合物及其制备方法与抗结核菌应用。

背景技术：

1、结核病是由结核分枝杆菌引起的一种慢性致死性疾病，每年全球有超过1000万人感染结核病且致死人数已超过150万，为全球性致死性顽疾之一。对现有结核病药物库的耐药性上升以及耐药变异菌的出现被认为是现今结核病流行的主要原因，与hiv共同感染的结核病人的出现，大大增加了治疗肺结核的难度。临床上对一线抗结核药物异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和链霉素产生耐药的病人比例已经接近15％，而二线药物由于副作用较大，并不适合长期用药。

2、因此，发现新结构、高选择性、与现有一线药物不产生交叉耐药性的抗结核新药物有着非常迫切的需要。

技术实现思路

1、本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一类n-杂芳基-5-氯水杨酰胺化合物，所述的n-杂芳基-5-氯水杨酰胺类化合物具有抗结核菌活性。

2、本发明的第二目的在于提供一种药物组合物，包括所述的n-杂芳基-5-氯水杨酰胺类化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，以及任选的药学可接受的辅料、载体或赋形剂。

3、本发明的第三目的在于提供所述的n-杂芳基-5-氯水杨酰胺类化合物的制备方法。

4、本发明的第四目的在于提供所述的n-杂芳基-5-氯水杨酰胺类化合物在制备预防和/或治疗结核病的药物中的应用。

5、本发明的第五目的在于提供所述的n-杂芳基-5-氯水杨酰胺类化合物在制备预防和/或治疗分枝杆菌感染，特别是结核分枝杆菌感染，引起的疾病的药物中的应用。

6、本发明的目的通过下述技术方案实现：

7、通式(ⅰ)所示的化合物，或其药学可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，

8、

9、其中，r为无取代、单取代或多取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、喹啉基，取代基可以是氯、三氟甲基、三氟甲氧基；

10、进一步优选为以下化合物：

11、5-氯-2-羟基-n-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-苯甲酰胺；

12、5-氯-2-羟基-n-(2-三氟甲基-4-吡啶基)-苯甲酰胺；

13、5-氯-n-(2,6-二氯-4-吡啶基)-2-羟基苯甲酰胺；

14、5-氯-n-(5,6-二氯-3-吡啶基)-2-羟基苯甲酰胺；

15、5-氯-n-(2,6-二氯-3-吡啶基)-2-羟基苯甲酰胺；

16、5-氯-n-(6-氯-2-吡嗪基)-2-羟基苯甲酰胺；

17、5-氯-2-羟基-n-(5-三氟甲基-2-吡嗪基)-苯甲酰胺；

18、5-氯-n-(6-氯-4-嘧啶基)-2-羟基苯甲酰胺；

19、5-氯-2-羟基-n-(6-三氟甲基-4-嘧啶基)-苯甲酰胺。

20、一种药物组合物，包括所述的n-杂芳基-5-氯水杨酰胺类化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，以及任选的药学可接受的辅料、载体或赋形剂。

21、所述的n-杂芳基-5-氯水杨酰胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：

22、当r为吡啶基或吡嗪基时，以5-氯水杨酸为原料，经过羧酸酰氯化、酰氯胺解反应制备得到所述的n-杂芳基-5-氯水杨酰胺类化合物；

23、合成路线如下：

24、

25、所述的合成路线中的反应试剂和条件优选如下：

26、a.nh2r、pcl3、吡啶、无水phme。

27、当r为嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噻二唑基或苯并噻唑基时，采用5-氯水杨酸为原料，经过羟基乙酰化、羧酸酰氯化、酰氯胺解、去乙酰化反应制备得到所述的n-杂芳基-5-氯水杨酰胺类化合物；

28、具体地，包括如下步骤：

29、(1)5-氯水杨酸经过乙酰化得到2-(乙酰氧基)-5-氯苯甲酸；

30、(2)2-(乙酰氧基)-5-氯苯甲酸经过酰氯化得到2-(乙酰氧基)-5-氯苯甲酰氯；

31、(3)2-(乙酰氧基)-5-氯苯甲酰氯与rnh2发生胺解反应，得到2-(乙酰氧基)-5-氯苯甲酰胺；

32、(4)2-(乙酰氧基)-5-氯苯甲酰胺发生去乙酰化反应，即得到所述的n-杂芳基-5-氯水杨酰胺类化合物。

33、合成路线如下：

34、

35、所述的合成路线中的反应试剂和条件优选如下：

36、a.(ch3co)2o、h2so4；

37、b.(cocl)2、dmf、ch2cl2；

38、c.nh2r、et3n、ch2cl2；

39、d.36％hcl。

40、所述的n-杂芳基-5-氯水杨酰胺类化合物或所述的药物组合物在制备预防和/或治疗结核病的药物中的应用。

41、所述的结核病包括肺结核或肺外结核。

42、所述的结核病包括活动性结核病、单耐药结核病、多耐药结核病或广泛耐多药结核病。

43、所述的n-杂芳基-5-氯水杨酰胺类化合物或所述的药物组合物在制备预防和/或治疗分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的应用。

44、所述的分枝杆菌为结核分枝杆菌，特别是临床分离的耐药结核分枝杆菌。

45、本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

46、1.本发明提供了一类n-杂芳基-5-氯水杨酰胺化合物，具有新的抗结核菌药母核结构和优秀的抗结核菌活性。

47、2.本发明提供了上述的n-杂芳基-5-氯水杨酰胺类化合物的制备方法，采用5-氯水杨酸为原料，经过羧酸酰氯化、酰氯胺解反应制备得到所述的n-杂芳基-5-氯水杨酰胺类化合物；或者采用5-氯水杨酸为原料，经过羟基乙酰化、羧酸酰氯化、酰氯胺解、去乙酰化反应制备得到。上述的合成路线原料廉价易得，不使用高毒性和高污染试剂，反应步骤简单，可实现工业化生产。

技术特征：

1.一类通式为(ⅰ)的n-杂芳基-5-氯水杨酰胺类化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，

2.根据权利要求1所述的通式为(ⅰ)的n-杂芳基-5-氯水杨酰胺类化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，所述的n-杂芳基-5-氯水杨酰胺类化合物选自如下化合物之一：

3.一种药物组合物，其特征在于：

4.权利要求1～2任一项所述的n-杂芳基-5-氯水杨酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，

5.权利要求1～2任一项所述的n-杂芳基-5-氯水杨酰胺类化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或溶剂化物或权利要求4所述的药物组合物的应用，其特征在于：

6.权利要求1～2任一项所述的n-杂芳基-5-氯水杨酰胺类化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或溶剂化物或权利要求4所述的药物组合物的应用，其特征在于：

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：

技术总结
本发明提供了一类通式为(Ⅰ)的N‑杂芳基‑5‑氯水杨酰胺类化合物、其制备方法与应用。所述的N‑杂芳基‑5‑氯水杨酰胺类化合物具有新的抗结核菌药母核结构和优秀的抗结核菌活性，对耐药的变异结核菌株也具有良好的抑制活性。本发明还提供了所述的N‑杂芳基‑5‑氯水杨酰胺类化合物的制备方法，该制备方法的原料廉价易得，无需使用高毒性和高污染试剂，反应步骤简单，可实现工业化生产。

技术研发人员：曾嘉,张天宇,鄢明,田茜溶,彭瑞君,沙阿拉姆,布哈里尤瑟夫,何静,田国宝
受保护的技术使用者：中山大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13