一种制备药物砌块1,2,4-三唑并[4,3-A]吡啶-3-胺的方法与流程

本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种制备药物砌块1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺的方法。

背景技术：

1、氮杂环是药物最重要的结构成分之一。含氮杂环常见于核苷、氨基酸、糖、维生素、生物碱等天然产物中，被药物化学家们常用于设计小分子药物。在药物分子里引入杂环结构，对于改善药物选择性与利用度、脂溶性与水溶性、分子极性都有很大作用。从2015年到目前为止，美国食品药品监督管理局批准的小分子药物中，75％以上含有氮杂环分子。

2、1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺是含有氮杂环分子药物砌块家族中的一员。美国百时美施贵宝公司在专利(jp5714745)中报道了含有1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺这个片段的小分子药物可用于治疗精神分裂和神经衰退等疾病。在这篇专利(jp5714745)中和文献(journal of heterocyclic chemistry,2003,vol.40,1,p.191-19)报道了1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺的制备路线如下：

3、

4、这个方法用到了二(1氢-咪唑基)亚胺，这个化合物是由咪唑和溴化氰合成制备的如下：

5、

6、除此之外，一些文献journal of organic chemistry,1966,vol.31,p.251-260，zeitschrift fur naturforschung,1959,vol.14b,p.601等文献也报道了利用2-肼吡啶和溴化氰合成制备1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺。但是溴化氰是一种剧毒产品，且会分解成剧毒氢化氰，在工业应用中受到极大限制。

7、由于溴化氰在工业应用中受到的限制，目前制备1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺的方法不适合工业生产，需要开发新的方法来制备1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺。

技术实现思路

1、本发明目的在于提供一种制备药物砌块1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺的新方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

2、所述制备药物砌块1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺的方法，采用如下所示的合成路线：

3、

4、具体包括以下步骤：

5、步骤一：将2-肼吡啶溶于溶剂中，滴加环化试剂生成如式(i)所示的[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6、步骤二：将[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶溶于溶剂中，之后与溴化剂反应生成如式(ii)所示的化合物3-溴-[1,2,4]噻唑并[4,3-a]吡啶；

7、步骤三：将3-溴-[1,2,4]噻唑并[4,3-a]吡啶溶于溶剂中，之后与氨化试剂反应生成如式(iii)所示的化合物1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺。

8、作为本发明再进一步的方案：步骤一中，溶剂可选甲酸、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯等中的一种，优选甲酸。

9、作为本发明再进一步的方案：步骤一中，反应温度50～180℃，优选100～150℃，反应时间为3～24h，优选8h。

10、作为本发明再进一步的方案：步骤一中，环化试剂可选原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯等中的一种，优选原甲酸三乙酯。

11、作为本发明再进一步的方案：步骤一中，2-肼吡啶与环化试剂的物质的量之比为1：(1～50)，优选1：3，2-肼吡啶与溶剂体积比1：(1～30)，优选1：5。

12、作为本发明再进一步的方案：步骤二中，溶剂可选二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等中的一种，优选二氯甲烷。

13、作为本发明再进一步的方案：步骤二中，溴化试剂可选1,3-二溴-5,5-二甲基海因、n-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、4-四溴化碳、溴素、三溴化吡啶鎓等中的一种，优选n-溴代丁二酰亚胺。

14、作为本发明再进一步的方案：步骤二中，反应温度为10～100℃，优选20～50℃。时间为2～24h，优选5h。

15、作为本发明再进一步的方案：步骤二中，化合物i与溴化试剂的物质的量之比为1：(1～10)，优选1：2，化合物i与溶剂体积比1：(1～20)，优选1：6。

16、作为本发明再进一步的方案：步骤三中，溶剂可选甲苯、二甲苯、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、水等中的一种，优选n,n-二甲基甲酰胺。

17、作为本发明再进一步的方案：步骤三中，氨化试剂可选氨水、羟胺-o-磺酸、盐酸羟胺、硫酸羟胺、n,o-二甲基羟胺盐酸盐、氨基磷酸二乙酯等中的一种，优选氨水。

18、作为本发明再进一步的方案：步骤三中，反应温度为20～200℃，优选100～150℃。时间为5～24h，优选8h。

19、作为本发明再进一步的方案：步骤三中，化合物ii与氨化试剂的物质的量之比为1：(1～20)，优选1：3，化合物ii与溶剂体积比1：(1～25)，优选1：5。

20、本发明的有益效果为：选用原料易得，操作简单，没有危险试剂使用，绿色环保，同时产品收率高、纯度高，有利于工业化生产。

技术特征：

1.一种制备药物砌块1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺的方法，其特征在于，合成路线为：

2.根据权利要求1所述的一种制备药物砌块1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺的方法，其特征在于，所述的步骤一中的溶剂包括甲酸、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯中的一种；所述的环化试剂包括原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯中的一种。

3.根据权利要求1所述的一种制备药物砌块1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺的方法，其特征在于，所述的步骤一中制备式(i)的反应参数为：温度为50～180℃，时间为3～24h。

4.根据权利要求1所述的一种制备药物砌块1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺的方法，其特征在于，所述的步骤一中的2-肼吡啶与环化试剂的物质的量之比为1：(1～50)；2-肼吡啶与溶剂体积比1：(1～30)。

5.根据权利要求1所述的一种制备药物砌块1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺的方法，其特征在于，所述的步骤二中溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种；所述的溴化试剂包括1,3-二溴-5,5-二甲基海因、n-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、4-四溴化碳、溴素、三溴化吡啶鎓中的一种。

6.根据权利要求1所述的一种制备药物砌块1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺的方法，其特征在于，所述的步骤二中制备式(ii)的反应参数为：温度为10～100℃；

7.根据权利要求1所述的一种制备药物砌块1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺的方法，其特征在于，所述的步骤二中式(i)与溴化试剂的物质的量之比为1：

8.根据权利要求1所述的一种制备药物砌块1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺的方法，其特征在于，所述的步骤三中溶剂包括甲苯、二甲苯、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、水中的一种，所述的氨化试剂包括氨水、羟胺-o-磺酸、盐酸羟胺、硫酸羟胺、n,o-二甲基羟胺盐酸盐、氨基磷酸二乙酯中的一种。

9.根据权利要求1所述的一种制备药物砌块1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺的方法，其特征在于，所述的步骤三中制备式(iii)的反应参数为：温度为20～200℃，时间为5～24h。

10.根据权利要求1所述的一种制备药物砌块1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺的方法，其特征在于，所述的步骤三中式(ii)与氨化试剂的物质的量之比为1：(1～20)，式(ii)与溶剂体积比1：(1～25)。

技术总结
本发明公开了一种制备药物砌块1,2,4‑三唑并[4,3‑A]吡啶‑3‑胺的方法，属于有机化学合成领域，该方法具体步骤为：步骤一：将2‑肼吡啶溶于溶剂中，滴加环化试剂生成如式（I）所示的[1,2,4]三唑并[4,3‑A]吡啶；步骤二：将[1,2,4]三唑并[4,3‑A]吡啶溶于溶剂中，之后与溴化剂反应生成如式（II）所示的化合物3‑溴‑[1,2,4]噻唑并[4,3‑A]吡啶；步骤三：将3‑溴‑[1,2,4]噻唑并[4,3‑A]吡啶溶于溶剂中，之后与氨化试剂反应生成如式（III）所示的化合物1,2,4‑三唑并[4,3‑A]吡啶‑3‑胺。本发明的合成选用原料易得，操作简单，没有危险试剂使用，绿色环保，同时产品收率高、纯度高，有利于工业化生产。

技术研发人员：崔赛德,李珉,叶长平,曾亿东,李洪超,温航
受保护的技术使用者：上海锐谱医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13