一种靶向降解HSP90蛋白的化合物及其制备方法与应用

本发明涉及抗肿瘤药物制备领域，具体涉及一种靶向降解hsp90α蛋白的化合物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、分子伴侣是一类通过帮助新生多肽(称为客户蛋白)的构象成熟和变性蛋白的复性来调节蛋白平衡的蛋白质。热休克蛋白(heat shock protein，hsps)是一种在真核生物中高度保守、广泛表达的分子伴侣蛋白。hsps在机体内主要功能是参与维持其客户蛋白的正确折叠，使得蛋白能够形成生理功能所需构象，在调节蛋白合成与降解平衡及蛋白定位中发挥重要作用。根据同源度和分子量大小，热休克蛋白主要分为5个家族：hsp90家族(83-90kd)；hsp70家族(66～78kd)；hsp60家族(约60kd)；大分子hsp家族(100～110kd)；小分子hsp家族(15～30kd)，其中hsp90是目前研究的热点。

2、hsp90主要有4种亚型：hsp90α和hsp90β主要存在于细胞质内，葡萄糖调节蛋白94(glucose regulated protein 94，grp94)存在于内质网中，肿瘤坏死因子受体相关蛋白1(tμmor necrosis factor receptor-associated protein 1,trap1)则存在于线粒体基内。四种异构体的功能几乎相似，在人体内广泛分布的的亚型是hsp90α和hsp90β，其在细胞内主要以同源二聚体的形式存在，主要有三个结构域组成：n末端结构域、中间结构域和c末端结构域。在肿瘤细胞中hsp90过表达，n末端结构域结合并水解atp提供能量，三个结构域协同作用，发挥hsp90的分子伴侣作用，对其客户蛋白进行折叠、转运、装配。目前研究表明，hsp90的客户蛋白有280多种，许多客户蛋白是肿瘤相关信号通路的中表达产物或信号转导因子，例如：her2、egfr、raf-1、akt等。

3、疏水标记(hydrophobic tagging，hyt)是通过向目的蛋白(poi)引入疏水官能团，如金刚烷基、环烷基或多个高亲油性的芳香族基团，导致目标蛋白的错误折叠，从而被蛋白酶体识别并降解的一项技术。2011年，crews研究组成功利用hyt技术降解了halotag融合蛋白，随后该课题组还利用hyt技术成功降解假激酶her3和雄激素受体。2017年，hyt技术被成功应用于与阿尔茨海默病相关的tau降解，并且发现使用hyt结合的多肽可以有效降低阿尔兹海默症小鼠模型脑中tau蛋白的含量。2020年，hyun课题组以奥拉帕尼结构为基础利用hyt技术，设计合成出了系列化合物，其中带有庞大芴基团的化合物可以诱导三阴性乳腺细胞中的parp蛋白降解和细胞凋亡。以上课题组对于hyt技术的成功应用说明，向高亲和力的小分子抑制剂引入大的疏水性基团使其结合到目标蛋白上能使其成功被降解，并杀伤肿瘤细胞，为小分子抑制剂的临床应用提供了新的思路。

4、上述研究表明hsp90蛋白通过不同的机制来促进肿瘤细胞的生长与转移，抑制或降低肿瘤细胞内外hsp90的含量，有助于抑制肿瘤细胞的生长与转移。因此利用疏水标记技术来降低hsp90蛋白的含量，对肿瘤细胞的杀伤能起到起到关键性的作用，但尚无相关报道。

技术实现思路

1、为克服现有hsp90抑制剂的副作用，本发明提供靶向降解hsp90蛋白的化合物及其制备方法与应用。该类化合物通过疏水标记(hydrophobic tagging，hyt)，使hsp90蛋白发生错误折叠而被蛋白酶体系统识别，从而诱导hsp90蛋白降解，达到杀伤肿瘤细胞的作用。该类分子的一端靶向结合hsp90蛋白，一段带有大的疏水性官能团，通过酰胺键连接，对目标蛋白能够特异性降解。

2、一种靶向降解hsp90蛋白的化合物，如下式所示：

3、x-m

4、其中，x为式ⅰ-1所示的结构,表示hsp90蛋白的配体；

5、

6、所述m为式ⅱ-2或ⅱ-3所示的结构，表示疏水性标签；

7、

8、

9、上述该化合物具体为：

10、

11、式1-5

12、上述靶向降解parp蛋白的化合物的制备方法，工艺如下：

13、

14、上述靶向降解hsp90蛋白的化合物用于制备治疗或预防肿瘤药物的用途，所述的肿瘤是乳腺癌。

技术特征：

1.一种靶向降解hsp90蛋白的化合物，其特征在于，如下式所示：

2.根据权利要求1所述的靶向降解hsp90蛋白的化合物，其特征在于，该化合物为：

3.权利要求1所述的靶向降解parp蛋白的化合物的制备方法，其合成路线与工艺如下：

4.权利要求1所述的靶向降解hsp90蛋白的化合物用于制备治疗或预防肿瘤药物的用途。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤是乳腺癌。

技术总结
本发明涉及一种靶向降解HSP90蛋白的化合物及其制备方法与应用，该化合物结构式用X‑M表示，X表示HSP90蛋白的配体，M表示疏水性标签。该类化合物可用于治疗或预防肿瘤。

技术研发人员：刘洋,吴丽贤,傅铭海,蒋情娜,张艳虹,陈龙曦,唐远凌,林友文,许建华
受保护的技术使用者：福建医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/17