本发明属于药物化合物及其中间体合成,特别涉及一种紫杉烷类化合物及其中间体的制备方法。
背景技术:
1、癌症是威胁人类健康的重大疾病,攻克癌症一直是科学家们的重要研究目标。天然提取物是药物先导化合物和新药研发的主要途径,许多抗癌药物皆直接或间接来自天然产物,紫杉醇便是其中之一。作为一个具有高抗癌活性的二萜生物碱类化合物,其独特的抗癌机制、复杂的化学结构、稀缺的来源、广泛而高效的生物活性的特点使其成为了分子生物学家、化学家、植物学家、药理学家的研究焦点。随着紫杉烷类化合物的增多,对已发现的化合物进行结构修饰以提高生物活性、降低毒副作用、寻找疗效更好、耐受性更好、更易吸收的类似物已成为新的研究热点。
2、tesetaxel是一种新型紫杉烷类抗癌药物--特西他赛(式1),与已批准的紫杉烷药物相比,tesetaxel保留了紫杉烷核心,增加了两个含氮官能团,现已是转移性乳腺癌的一线用药,胃癌的二线用药,以及晚期黑素瘤等一系列癌症的罕用药。由于tesetaxel良好的水溶性,因此其可以制成口服制剂,这不仅维持了此类药物的高抗癌活性,避免了注射带来的副作用,还大大提高了其临床应用的安全性和便利性。
3、
4、目前,鲜有报道的制备tesetaxel的方法均是以10-dab(10-脱乙酰基巴卡亭iii)为起始原料,经过一系列反应得到目标化合物。但现有的制备方法均存在副反应多、反应条件苛刻的问题致使tesetaxel中间体收率低、纯化难,最终造成10-dab的利用率偏低,成本较高,不利于工业生产。因此,对探索及优化tesetaxel及其中间体的合成方法,为tesetaxel的合成提供不同的可能性,对获得适合工业化生产的tesetaxel及其中间体的合成方法具有重要指导意义,也是领域内具有前瞻性的生产企业和一线研究人员亟待解决的问题。
5、因此,本发明的主要目的是克服现有方法的缺陷,提供一种tesetaxel中间体的制备方法,本发明提供的制备方法反应条件可控、步骤简单且收率较高,适合规模化生产。
技术实现思路
1、本发明目的在于提供一种紫衫烷类药物中间体的制备方法。
2、本发明的技术方案:
3、一种紫衫烷类药物中间体的制备方法,步骤如下:
4、(1)首先以1摩尔当量的10-dab为原料,四氢呋喃为溶剂,0.01摩尔当量lihmds为碱,0℃下反应15min后,缓慢加入1.1当量三乙基氯硅烷反应至10–dab反应完全,用乙醇淬灭反应,乙酸乙酯萃取三次,合并乙酸乙酯并依次用饱和nacl溶液洗涤,无水na2so4干燥,过滤,旋蒸除去溶剂,经柱层析分离得化合物a为白色固体;其中,10-dab在反应体系中的浓度为3.3g/100ml;
5、(2)氩气保护下,将1摩尔当量的化合物a溶于二氯甲烷溶剂,随后加入8摩尔当量吡啶后转至冰浴,强力搅拌下缓慢滴加1.5摩尔当量三氟甲磺酸酐反应1h后用1.0n盐酸溶液淬灭反应,萃取、洗涤、干燥、柱层析理后得化合物b为白色固体;其中,化合物a在反应体系中的浓度为7g/100ml;
6、(3)室温下,将1摩尔当量的化合物b溶于thf中,加入6摩尔当量dbu后升温至80℃回流反应3h,反应完成后,冷却至室温,萃取、洗涤、干燥、柱层析理后得化合物c为白色固体;化合物b在反应体系中的浓度为6g/100ml;
7、(4)(4)将化合物c和pd/c按照质量比0.1:1溶于乙醇溶剂,持续性通入h2,室温下强力搅拌8小时,硅藻土过滤,萃取、洗涤、干燥、柱层析理后得化合物d为白色固体;其中,化合物c在反应体系中的浓度为1g/100ml;
8、(5)将1摩尔当量的化合物d溶于thf中,并转入塑料烧瓶中,加入22摩尔当量吡啶,0℃下缓慢50摩尔当量40wt.%的hf水溶液,加完后室温反应至化合物d反应完全,0℃下使用饱和nahco3淬灭反应,萃取、洗涤、干燥、柱层析理后的化合物e为白色固体;其中,化合物d在反应体系中的浓度为1.6g/100ml;
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10、与现有技术相比,本发明的有益效果:
11、(1)本发明合成路线设计巧妙,合成步骤简单,产率高。
12、(2)本发明中反应体系普适性好,可操作性强,后处理过程简单,对环境污染小。
13、(3)本发明提供tesetaxel中间体的制备方法反应条件可控,反应原料廉价易得,而且具有较高收率和纯度,适合规模化生产。
1.一种紫衫烷类药物中间体的制备方法,其特征在于,步骤如下: