磷酸二酯酶抑制剂及用途的制作方法

本公开文本总体上涉及可用作磷酸二酯酶抑制剂的化合物和组合物。

背景技术：

1、外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(enpp)家族由七个成员(ennp1-7)组成，它们是具有活性位点的膜结合糖蛋白或外酶或作为体液中的可溶性蛋白。其中，enppl(浆细胞膜糖蛋白，也称为pc-1)涉及许多生理过程(如发育、形成和运输)以及病理生理病症。enpp1可能使用核苷酸和核苷酸衍生物作为底物并且水解它们，形成核苷-5'一磷酸。atp是鉴定的enppl底物，水解为amp和ppi。另一种已知底物2'3'-环鸟苷一磷酸-腺苷一磷酸(2'3'-cgamp)是响应于胞质dsdna产生的细胞内第二信使。此外，enpp1还以人工磷酸酯对硝基苯基5'-胸苷一磷酸酯(tmp-pnp)和对硝基苯基5'-腺苷一磷酸酯(amp-pnp)作为底物。

2、enpp1是最初被鉴定为骨矿化的负调节因子的ii型跨膜糖蛋白，它在成骨细胞和软骨细胞的细胞外膜上表达，并且水解细胞外atp产生amp和二磷酸盐(一种骨矿化抑制剂)(terkeltaub,r等人purinergic signaling 2006,2,371-377；vaingankar,s.m.等人cellphysiol.2004,286,c1177-c1187)。enpp1参与许多不同的生物过程。在淋巴器官中，enpp1水解产生amp，其随后被外-5'-核苷酸酶cd73代谢为免疫抑制性腺苷(ferretti,e.,immunol.lett.2018,3,307)。在动物模型中，enpp1抑制外周组织中的胰岛素受体酪氨酸激酶活性，外周组织是胰岛素作用的主要靶标(abate,n.等人nature clin.pract.endocrinol.metab.2006,2,694-701)。在乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌滤泡性淋巴瘤、胶质母细胞瘤和其他恶性肿瘤组织中也报道了异常的enppl表达。

3、近年来发现enpp1在癌症免疫中发挥重要作用。li等人报道了enpp1是主要的2'3'-cgamp(将其分解为5'-amp和5'-gmp)水解酶。2'3'-cgamp是干扰素基因刺激因子(sting)通路最有效的天然激动剂，所述通路是抗病毒和抗癌先天免疫的中央通路。2'3'-环鸟苷一磷酸-腺苷一磷酸(2'3'-cgamp)作为响应于胞质双链dna的内源性第二信使发挥作用。它结合并且激活sting以刺激i型干扰素(ifn)和其他细胞因子的产生，随后引发抗病毒和抗肿瘤免疫反应(manas sharma等人int j cell sci&mol biol.,2018,5,555655)。因此，enpp1抑制剂阻断2'3'-cgamp水解，随后增强cgamp诱导的sting通路激活并且刺激抗肿瘤免疫反应。

4、因此，需要开发用于治疗剂的enpp抑制剂。

技术实现思路

1、在一个方面，提供了式(a)的化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中每个变量是如本文详述的。

4、本文还公开了式(i)-(vi)的化合物：

5、

6、

7、

8、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中每个变量是如本文详述的。

9、在一些实施方案中，式(a)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药具有如本文详述的式(i)-(vi)。

10、在另一个方面，提供了一种治疗或预防与enpp1相关的不受控制的细胞增殖的障碍、骨骼和软组织矿化相关障碍、与enpp1基因变化相关的障碍、病毒感染和/或癌症的方法。

11、在一些实施方案中，提供了一种治疗障碍或疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(a)的化合物(包括式(i)-(vi)的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物。

12、还提供了包含以下的药物组合物：(a)本文详述的化合物，如式(a)的化合物，包括式(i)-(vi)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；和(b)药学上可接受的载体或赋形剂。还提供了包含本文详述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药以及任选地使用说明书的试剂盒。

13、提供了如本文详述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药用作药剂。还提供了如本文详述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药用于制造用于治疗或预防与enpp1相关的不受控制的细胞增殖的障碍(例如癌症)的药剂。

1.一种式(a)的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中所述化合物具有式(i)：

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中所述化合物具有式(ii)：

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中所述化合物具有式(iii)：

5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中所述化合物具有式(iv)：

6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中所述化合物具有式(v)：

7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中所述化合物具有式(vi)：

8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中l1是键并且l2是cr1r2。

9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中l1是nr3并且l2是键或cr1r2。

10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中l1是cr1r2，其中r1是h或甲基并且r2是h或甲基。