N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法与流程

本申请涉及制药领域，尤其涉及一种n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法。

背景技术：

1、(2s,4r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯，cas#328086-57-3，是n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯的一种衍生物，可用于生产(s)-2-(boc-氨基)-3-[(s)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯，cas#328086-60-8，后者是治疗新型冠状病毒的药物奈玛特韦的关键中间体。具体结构式如下：

2、，

3、，

4、(2s,4r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯，cas#328086-57-3，通常采用n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯与溴乙腈来合成，相关技术专利如下：

5、cn115073347权利要求书明确写出n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯与溴乙腈反应得到(2s,4r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯；采用同样方法的专利还包括：cn114149415（第74页）；cn114456211（第7页）；cn110354248（第8页）；cn114230504还是采用相同的原料，但是将合成方法改为了使用连续流技术。

6、研究一种新的制备(2s,4r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯的方法，以避免使用溴乙腈、氯乙腈、碘乙腈类似的卤素取代的乙腈作为原料，成为亟待解决的问题。

技术实现思路

1、本申请的目的在于提供一种n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法，以解决上述问题。

2、为实现以上目的，本申请采用以下技术方案：

3、一种n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法， 包括：

4、在保护气氛下向反应容器中加入六甲基二硅氮烷溶液，降温至第一温度后滴加正丁基锂，滴加完毕后升温至第二温度进行第一反应，然后滴加n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯溶液，进行第二反应后滴加2-溴-1,1-二甲氧基乙烷溶液或2-溴甲基-1,3-二氧戊烷溶液，然后进行第三反应和第一后处理得到第一中间体；

5、将所述第一中间体与盐酸羟胺进行第二反应，然后进行第二后处理得到第二中间体；

6、所述第二中间体进行脱水反应，然后进行第三后处理得到(2s,4r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯。

7、优选地，所述第一温度为-45℃~-35℃，所述第二温度为5-15℃，所述第一反应的反应时间为0.5-2h。

8、优选地，所述第二反应和所述第三反应的时间各自独立的为1-3h。

9、优选地，所述第一后处理包括：

10、将反应体系降温至0℃，滴加盐酸水溶液进行淬灭，有机相经过分液、浓缩、干燥得到所述第一中间体。

11、优选地，所述入六甲基二硅氮烷溶液、所述n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯溶液、所述2-溴-1,1-二甲氧基乙烷溶液、所述2-溴甲基-1,3-二氧戊烷溶液的溶剂均为四氢呋喃。

12、优选地，所述第一中间体与所述盐酸羟胺在甲醇存在条件下，分批加入氢氧化钠后进行所述第二反应。

13、优选地，所述第二反应的温度为20-30℃，时间为5-10h。

14、优选地，所述第二后处理包括：

15、将反应体系与冰水混合物混合，搅拌使得产物析出，固液分离、干燥得到所述第二中间体。

16、优选地，所述脱水反应包括：

17、将所述第二中间体与醋酸酐混合，逐步升温至125-135℃，连续去除副产物醋酸，反应2-4h。

18、优选地，所述第三后处理包括：

19、将反应体系降温至20-30℃，然后与冰水混合物混合，析出固体后固液分离、干燥，然后使用体积比为1：10的乙酸乙酯和正庚烷混合溶剂进行重结晶。

20、与现有技术相比，本申请的有益效果包括：

21、本申请提供的n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法，使用n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯为原料，与2-溴-1,1-二甲氧基乙烷反应，再与盐酸羟胺反应，最后进行脱水反应，合成了(2s,4r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯。不使用溴乙腈、氯乙腈、碘乙腈类似的卤素取代的乙腈作为原料。

技术特征：

1.一种n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法，其特征在于， 包括：

2.根据权利要求1所述的n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一温度为-45℃~-35℃，所述第二温度为5-15℃，所述第一反应的反应时间为0.5-2h。

3.根据权利要求1所述的n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述第二反应和所述第三反应的时间各自独立的为1-3h。

4.根据权利要求1所述的n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一后处理包括：

5.根据权利要求1所述的n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述入六甲基二硅氮烷溶液、所述n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯溶液、所述2-溴-1,1-二甲氧基乙烷溶液、所述2-溴甲基-1,3-二氧戊烷溶液的溶剂均为四氢呋喃。

6.根据权利要求1所述的n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一中间体与所述盐酸羟胺在甲醇存在条件下，分批加入氢氧化钠后进行所述第二反应。

7.根据权利要求1所述的n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述第二反应的温度为20-30℃，时间为5-10h。

8.根据权利要求1所述的n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述第二后处理包括：

9.根据权利要求1所述的n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述脱水反应包括：

10.根据权利要求1-9任一项所述的n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述第三后处理包括：

技术总结
本申请提供一种N‑叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法，涉及制药领域。该制备方法包括：在保护气氛下向反应容器中加入六甲基二硅氮烷溶液，降温至第一温度后滴加正丁基锂，滴加完毕后升温至第二温度进行第一反应，然后滴加N‑叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯溶液，进行第二反应后滴加2‑溴‑1,1‑二甲氧基乙烷溶液或2‑溴甲基‑1,3‑二氧戊烷溶液，然后进行第三反应和第一后处理得到第一中间体；将第一中间体与盐酸羟胺进行第二反应，然后进行第二后处理得到第二中间体；第二中间体进行脱水反应，然后进行第三后处理。该方法不使用卤素取代的乙腈，提供了新的制备思路。

技术研发人员：张浩,郝振,宋康,杨杰,李怀德
受保护的技术使用者：阜阳欣奕华制药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13