基于内源性二羧酸的可电离脂质及其制备方法与应用

本发明属于生物医药，涉及基于内源性二羧酸的可电离脂质及其制备方法与应用。

背景技术：

1、公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

2、由于核酸药物分子量大且自身的细胞穿透性差，容易受到胞内核酸酶降解，导致核酸药物的体内应用面临巨大的挑战。因此，开发安全有效的核酸递送载体，以提高核酸药物到达靶部位的能力是发挥基因治疗应用潜力的关键。现有技术可通过脂质纳米颗粒将核酸分子rna等核酸药物传递到靶细胞，尽管现有技术已经报道了一系列可电离脂质化合物，但是仍然需要提供具有高效和稳定递送性能的脂质化合物。因此有必要开发一种效率高、毒性小、靶向性优良的脂质化合物。

技术实现思路

1、为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供基于内源性二羧酸的可电离脂质及其制备方法与应用，本发明提供的内源性二羧酸的可电离脂质用于制备脂质纳米粒进行有效的核酸递送，实现针对性的基因治疗。

2、为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

3、一方面，一种基于内源性二羧酸的可电离脂质，其为式(i)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物；

4、

5、其中，x选自-ch2-ch2-、-ch2=ch2-、、、、；y选自-o-、-nh-；r选自c6-c20的烷基、取代基团取代的c6-c20的烷基、c6-c20的烯基、取代基团取代的c6-c20的烯基、c6-c20的炔基、取代基团取代的c6-c20的炔基；n为1~8的整数。

6、另一方面，一种上述基于内源性二羧酸的可电离脂质的制备方法，包括以式(ii)所示化合物和以式(iii)所示化合物通过酯化反应或酰胺化反应获得式(i)所示的化合物的步骤；

7、

8、其中，y’为氨基或羟基。

9、第三方面，一种组合物，包括上述基于内源性二羧酸的可电离脂质、中性脂质、疏水性脂质和peg-脂质。

10、第四方面，一种上述组合物在作为基因药物递送载体的应用。

11、第五方面，一种上述组合物在制备基因药物的应用，所述基因药物包括活性成分和递送载体，所述活性成分为核酸药物，所述递送载体为上述组合物。

12、本发明的有益效果为：

13、（1）本发明提供的可电离脂质基于生物代谢过程中产生的内源性二羧酸作为基本骨架，且以酯键和酰胺键作为连接键，在体内可以被酶快速水解，具有良好的生物相容性和生物可降解性；该脂质化合物具有多条疏水尾部，能够增强细胞内体逃逸，提高转染效果；在其他辅助脂质的支持下，能够有效包载sirna、mrna等核酸药物，形成稳定均一的脂质纳米粒。同时凭借在生理环境下呈电中性，脂质纳米粒具备更优良的体内稳定性，降低了因过多正电荷引起的细胞毒性；因此基于本公开提供的可电离脂质化合物制备的脂质纳米粒可以作为安全、高效的基因递送载体。

14、（2）相对于传统的可电离脂质，本发明提供的可电离脂质化合物，初始原料常见易得，合成步骤简单，反应条件温和，产物易于分离，具有良好的生物医学应用价值。

技术特征：

1.一种基于内源性二羧酸的可电离脂质，其特征是，其为式(i)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物；

2.如权利要求1所述的基于内源性二羧酸的可电离脂质，其特征是，x选自-ch2-ch2-，-ch=ch-，。

3.如权利要求1所述的基于内源性二羧酸的可电离脂质，其特征是，包括以下化合物：

4.一种权利要求1所述的基于内源性二羧酸的可电离脂质的制备方法，其特征是，包括以式(ii)所示化合物和以式(iii)所示化合物通过酯化反应或酰胺化反应获得式(i)所示的化合物的步骤；

5.一种组合物，其特征是，包括权利要求1~3任一所述的基于内源性二羧酸的可电离脂质、中性脂质、疏水性脂质和peg-脂质。

6.如权利要求5所述的组合物，其特征是，所述组合物构成脂质纳米粒。

7.如权利要求6所述的组合物，其特征是，基于内源性二羧酸的可电离脂质、中性脂质、疏水性脂质和peg-脂质的摩尔比为(2~60)：(5~55)：(10~50)：(0.2~25)。

8.一种权利要求5~7任一所述的组合物在作为基因药物递送载体的应用。

9.一种权利要求5~7任一所述的组合物在制备基因药物的应用，其特征是，所述基因药物包括活性成分和递送载体，所述活性成分为核酸药物，所述递送载体为所述组合物。

10.如权利要求9所述的组合物在制备基因药物的应用，其特征是，所述核酸药物为sirna、mrna、trna、rrna、cdna、aso、质粒dna、microrna或long non-coding rna。

技术总结
本发明属于生物医药技术领域，涉及基于内源性二羧酸的可电离脂质及其制备方法与应用。其为式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物；其中，X选自‑CH<subgt;2</subgt;‑CH<subgt;2</subgt;‑、‑CH<subgt;2</subgt;=CH<subgt;2</subgt;‑、、、、；Y选自‑O‑、‑NH‑；R选自C<subgt;6</subgt;‑C<subgt;20</subgt;的烷基、取代基团取代的C<subgt;6</subgt;‑C<subgt;20</subgt;的烷基、C<subgt;6</subgt;‑C<subgt;20</subgt;的烯基、取代基团取代的C<subgt;6</subgt;‑C<subgt;20</subgt;的烯基、C<subgt;6</subgt;‑C<subgt;20</subgt;的炔基、取代基团取代的C<subgt;6</subgt;‑C<subgt;20</subgt;的炔基；n为1~8的整数。本发明提供的内源性二羧酸的可电离脂质用于制备脂质纳米粒进行有效的核酸递送，实现针对性的基因治疗。

技术研发人员：姜新义,赵坤,韩坤,荆卫强,赵晓天,韩茂森,唐春伟,刘颖
受保护的技术使用者：山东大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12