一种高流动性的磷酸西格列汀一水合物晶体及其制备方法与流程

本发明涉及制药领域，具体涉及一种高流动性的磷酸西格列汀一水合物晶体及其制备方法。

背景技术：

1、西格列汀片的制备通常采用粉末直压工艺，原料药占片芯重量32wt%，需要很好地流动性。片芯的另外两种主要辅料是无水磷酸氢钙和微晶纤维素，分别占片芯重量的31wt%(根据阿根廷的上市原研磷酸西格列汀片公布的处方信息显示)。这要求在药物制剂中，其含有的原料药、无水磷酸氢钙和微晶纤维素具有良好的混合性，也就是说，需要磷酸西格列汀原料药的晶体学参数与辅料接近才能保证混合和压片过程中的均一性和流动性。然而，简单的结晶过程得到的晶体不仅粒径较小，与无水磷酸氢钙、微晶纤维素辅料的晶体参数相差较大，均一性低，而且晶体为针状颗粒，进一步降低了其流动性。

2、因此，提供一种和辅料相容性高的西格列汀原料药对本领域而言具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种和辅料相容性高的西格列汀晶体原料药及其制备方法。

2、本发明第一方面，提供了一种磷酸西格列汀一水合物的晶体，所述晶体中，

3、磷酸西格列汀一水合物以晶态形式存在，且其xrpd图谱在下述2θ处具有衍射峰：13.884±0.2°、15.0981±0.2°和18.497±0.2°；且

4、所述晶体具有下述特征：d(50)为112-115μm，d(90)为330-350μm；休止角为36-40°；且流动因子为13.1-14.7。

5、在另一优选例中，所述晶体的d(50)为113-114μm，d(90)为338-348μm。

6、在另一优选例中，所述晶体的d(10)为29-33μm，较佳地31-32μm。

7、在另一优选例中，所述晶体的休止角为37-38°。

8、在另一优选例中，所述晶体的流动因子为13.4-14.3。

9、在另一优选例中，所述晶体的d(50):113.5μm，d(90):343μm，流动因子为14.2。

10、在另一优选例中，所述晶体具有基本如图4所示的xrpd图谱。

11、本发明第二方面，提供了一种药物组合物，包括：

12、如本发明第一方面所述的晶体、无水磷酸氢钙和微晶纤维素。

13、在另一优选例中，所述药物组合物的剂型为片剂。

14、在另一优选例中，所述无水磷酸氢钙具有以下特征：d(50):(138.5±3%)μm，d(90):(229±3%)μm，休止角为37.1°±3%，且流动因子为201±3%；较佳地，任选的±2%或±1%。

15、在另一优选例中，所述微晶纤维素具有以下特征：d(50): (115±3%)μm，d(90):(236±3%)μm，休止角为38.5°±3%，且流动因子为14.4±3%；较佳地，任选的±2%或±1%。

16、在另一优选例中，无水磷酸氢钙购自湖州展望，货号d425，d(10):50.6μm，d(50):138.5μm，d(90):229μm，休止角37.1，流动因子201；微晶纤维素购自聊城阿华，货号302，d(10):34.6μm，d(50):115μm，d(90):236μm，休止角38.5，流动因子14.4。

17、本发明第三方面，提供了如本发明第一方面所述的晶体的制备方法，包括步骤：

18、(1)提供磷酸西格列汀、水和异丙醇的混合物；

19、所述混合物中，磷酸西格列汀和水的重量比为1：(1.4-1.9)；且水与异丙醇的重量比为1：(1.11-1.35)；

20、(2)在搅拌下，将所述混合物第一次升温至55-79℃，以使固体完全溶解；

21、(3)开启冷却水，降温至50-59℃，搅拌20-40min后，继续降温至3-10℃，降温速率4-8℃/h；

22、(4)第二次升温至35-45℃，部分固体溶解，保温20-40min，降温至3-10℃，降温速率4-8℃/h，3-10℃保温搅拌50-80min；

23、(5)继续重复步骤(4)7-14次；

24、上述步骤1-5中，各搅拌的速度任选为200-500r/min；

25、(6)过滤，洗涤滤饼；

26、(7)41-48℃下减压干燥4-8h，减压干燥过程中保持真空度<-0.09mpa，直到产物水分为3.3-3.55wt%，从而得到所述磷酸西格列汀一水合物晶体。

27、在另一优选例中，步骤(1)-(5)中，各搅拌的速度相同。

28、本发明第四方面，提供了如本发明第一方面所述的晶体或如本发明第二方面所述的药物组合物在制备预防或治疗2型糖尿病的药物中的应用。

29、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

技术特征：

1.一种磷酸西格列汀一水合物的晶体，其特征在于，所述晶体中，

2.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶体的d(50)为113-114μm，d(90)为338-348μm。

3.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶体的休止角为37-38°。

4.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶体的流动因子为13.4-14.3。

5.一种药物组合物，其特征在于，包括：

6. 如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为片剂。

7.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述无水磷酸氢钙具有以下特征：d(50):(138.5±3%)μm，d(90):(229±3%)μm，休止角为37.1°±3%，且流动因子为201±3%；且

8.如权利要求1所述的晶体的制备方法，其特征在于，包括步骤：

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)-(5)中，各搅拌的速度相同。

10.如权利要求1所述的晶体或如权利要求5所述的药物组合物在制备预防或治疗2型糖尿病的药物中的应用。

技术总结
本发明提供了一种高流动性的磷酸西格列汀一水合物晶体及其制备方法。具体地，所述磷酸西格列汀一水合物晶体具有下述特征：D(50)为112‑115μm，D(90)为330‑350μm；休止角为36‑40°；且流动因子为13.1‑14.7。本发明的所述晶体流动性好，且在粒度分布、流动因子等方面均与主要的两个辅料(无水磷酸氢钙和微晶纤维素)相匹配，从而非常有利于制备均一性好的西格列汀片。

技术研发人员：张巍,魏昊娟,周家骅
受保护的技术使用者：宙晟智维生命科学（上海）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12