一种利用微流场技术实现氨基衍生物烷基化的方法

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种利用微流场技术实现氨基衍生物烷基化的方法。

背景技术：

1、氨基是制药、农用化学品和有机材料中最重要的结构母体之一，对化合物的物化性质、功能、稳定性等方面发挥着极其重要的作用。近几年来，对氨基衍生物结构的修整和改造一直是化学家们科学研究的重点。其中氨基烷基化和还原性胺化反应是最为重要的两个方向。从还原性胺化衍生出的新方法，如借氢策略已被报道。然而，胺合成中最重要的进展是芳基亲电试剂与胺亲核试剂的c-n偶联。但是，烷基亲电试剂的c-n耦合在很大程度上是不发达的。在烷基化反应中，常常因为反应不够完全而使烷基化产物的产率不尽如人意。微流场反应技术是指在微米或亚微米尺寸下进行化学反应和化工分离过程的技术，微流场设备具备小尺寸、大比表面积、流动有序等特征，赋予了微流场反应技术独特的技术优势。烷基化反应在微流场技术的协助下可大幅度提高产率，减少原料消耗，实现原子利用率的最大化。

2、目前，利用过渡金属催化技术实现氨基烷基化的方法已有多篇文献报道。自从grigg首次报道了胺在均相催化条件下的烷基化反应以后，watanabe等人相继发现了许多可用于该类反应的催化剂和底物。fujita课题组发现了一种高效非凡的催化体系，使用这类催化剂，能够实现苯胺和苯甲醇反应转化为n-苄基苯胺，利用具有空间位阻的嶙组合而成的催化体系实现了醇作为烷基化试剂时胺的烷基化反应。然而这些传统的氨基烷基化的方法往往伴随着过渡金属催化剂难获取、反应条件苛刻、底物范围较窄、对环境不友好等诸多缺点，这些缺点极大程度的限制了其在大规模工业生产中的投入使用。因此，本发明提供了一种实现氨基衍生物烷基化的新方法。

技术实现思路

1、发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种利用微流场技术实现氨基衍生物烷基化的方法。

2、为了解决上述技术问题，本发明公开了一种利用微流场技术实现氨基衍生物烷基化的方法，将含氮化合物1、化合物2、碱和溶剂的均相溶液在微流场反应装置中反应，即得含n-烷基化合物3的流出液。

3、

4、其中，

5、r1选自直链烷基、环烷基、苯乙基、或苄基；优选地，r1选自苄基；

6、x选自-cl，-br，-i，-bf4，或-otf(-cf3so3)；优选地，x选自-cf3so3。

7、其中，所述氮化合物1为取代或非取代的苯胺、取代或非取代的吗啉、取代或非取代的咪唑、或取代或非取代的三氮唑；所述取代为c1-c3烷氧基取代，优选为甲氧基取代；优选地，所述氮化合物1为取代或非取代的苯胺、吗啉、咪唑、或三氮唑；所述取代为c1-c3烷氧基取代，优选为甲氧基取代；优选地，所述氮化合物1为下述结构中的任意一种；

8、

9、其中，所述化合物2优选为如下化合物；

10、

11、其中，所述n-烷基化合物3的优选为下述结构中的任意一种；

12、

13、其中，所述碱为三乙胺(et3n)、4-二甲氨基吡啶(dmap)、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(dbu)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、n,n,n',n'-四甲基乙二胺(temed)和2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)中的任意一种或多种组合；优选地，所述碱添加剂为三乙胺。

14、其中，所述溶剂为乙腈(mecn)、甲醇(meoh)、乙酸乙酯(ea)、二氯甲烷(dcm)、四氢呋喃(thf)、1,4-二氧六环(dioxane)、二甲基亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(n,n-dimethylformamide)、n,n-二甲基乙酰胺(n,n-dimethylacetamide)、氯仿和丙酮中的任意一种或多种组合；优选地，所述溶剂为二氯甲烷。

15、其中，所述含氮化合物1和化合物2的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～2，进一步优选为1:1.5。

16、其中，所述含氮化合物1和碱的摩尔比为1:1～2，优选为1:1～2，进一步优选为1:1.5。

17、其中，所述含氮化合物1和溶剂的用量比为0.05～1mmol：1ml，优选为0.1～0.5mmol：1ml，进一步优选为0.1mmol：1ml。

18、其中，所述微流场反应装置包括进料泵、微流场反应器、接收器；其中，进料泵依次与微流场反应器、接收器通过管道串联，见图1、图2。

19、其中，所述微流场反应装置中微流场反应器为孔道结构，孔道数量根据需要增加或减少，其材质为全氟烷氧基烷烃(pfa)；所述微流场反应器的尺寸内径为0.5～2.0mm，优选为0.5～1.0mm，进一步优选0.6mm，长度为5～20m；所述微流场反应器的体积为1～15.7ml，优选为1.0ml。

20、其中，所述均相溶液的泵入速率为0.1～2.0ml/min。

21、其中，所述反应的温度为20～30℃，优选为室温。

22、其中，所述反应的停留时间为30s～2.6h，优选为30s～60min，更优选30s～30min，最优选10min。

23、本发明开发了一种无需金属催化剂，反应在碱性条件下即可实现氨基烷基化的方法。本设计充分满足绿色化学的理念，利用微流场技术的优势，以理想化的产率实现了氨基衍生物烷基化。

24、有益效果：与现有技术相比，本发明的优势体现在：

25、(1)本发明是一个新颖的基于微流场反应技术实现氨基衍生物烷基化的方法，通过将氨基衍生物和5-烷基-5h-噻吩-5-鎓三氟甲磺酸盐用适当的溶剂溶解后，加入碱三乙胺(et3n)，在常温条件下可以实现氨基衍生物的烷基化反应。

26、(2)本发明设计的体系中无固体不溶物，不会造成微流场管路堵塞的问题，具有操作简便、安全性高、提升了表观反应速率的同时提高产物的选择性，利于规模化连续生产。

27、(3)本发明无需使用价格昂贵的过渡金属催化剂，大大降低了反应成本的同时解决了后处理带来的环境污染问题。

28、(4)本发明所使用的5-烷基-5h-噻吩-5-鎓三氟甲磺酸盐可通过廉价易得的原料通过简单步骤进行合成，避免了原有方法所使用的复杂的烷基化试剂。

29、(5)本发明的产率可达73％～91％。

技术特征：

1.一种利用微流场技术实现氨基衍生物烷基化的方法，其特征在于，将含氮化合物1、化合物2、碱和溶剂的均相溶液在微流场反应装置中反应，即得含n-烷基化合物3的流出液；

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氮化合物1为取代或非取代的苯胺、取代或非取代的吗啉、取代或非取代的咪唑、或取代或非取代的三氮唑；所述取代为c1-c3烷氧基取代，优选为甲氧基取代；

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氮化合物1为下述结构中的任意一种；

4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、n,n-二异丙基乙胺、n,n,n',n'-四甲基乙二胺和2,6-二甲基吡啶中的任意一种或多种组合；优选地，所述碱添加剂为三乙胺。

5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、氯仿和丙酮中的任意一种或多种组合。

6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述含氮化合物1和化合物2的摩尔比为1:1～5。

7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述含氮化合物1和碱的摩尔比为1:1～2。

8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述含氮化合物1和溶剂的用量比为0.05～1mmol：1ml。

9.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述微流场反应装置中微流场反应器为孔道结构，其材质为全氟烷氧基烷烃；所述微流场反应器的尺寸内径为0.5～2.0mm，长度为5～20m。

10.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述反应的温度为20～30℃；所述反应的停留时间为30s～2.6h。

技术总结
本发明公开了一种利用微流场技术实现氨基衍生物烷基化的方法，将含氮化合物1、化合物2、碱和溶剂的均相溶液在微流场反应装置中反应，即得含N‑烷基化合物3的流出液。本发明所提供的方法具有反应条件温和、原料廉价易得、无需催化剂和反应易于放大合成等优势，为规模化生产奠定了基础。

技术研发人员：郭凯,陈志伟,邱江凯,袁鑫,覃龙州,朱姗姗,孙昊,段秀,刘杰,刘纪康,范海滨,吕浩,王颖
受保护的技术使用者：南京工业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13