一类雷公藤红素-川芎嗪杂合物及其制备方法与用途

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类雷公藤红素-川芎嗪杂合物、其制备方法，及其在制备prdx1抑制剂和在制备肿瘤、矽肺等疾病治疗药物中的用途。

背景技术：

1、过氧化还原蛋白酶(peroxiredoxins,prdxs)家族是细胞中一类重要的抗氧化酶，具有维持细胞内过氧化氢水平的平衡，清除活性氧簇(ros)等功能，对细胞内信号转导以及细胞代谢具有重要调控作用。prdxs在哺乳动物中表达6种亚型，即prdx1～6。其中，prdx1含量最高且组织分布最广泛，是最受关注的抗氧化因子之一。

2、prdx1作为一种抗氧化剂，与细胞抗氧化应激防御系统密切相关。prdx1可以清除体内的ros，通过与不同类型的激酶和酶的直接或间接相互作用抑制氧化应激所诱导的细胞凋亡。prdx1具有分子伴侣的功能，在保护细胞免受氧化应激的功能上有着重要的作用。prdx1的分子伴侣功能是独立于过氧化酶活性的，而与酶的寡聚状态有关。此外，prdx1还具有免疫调节作用。研究发现，prdx1在体外能增强自然杀伤细胞(natural killer cell，nk)对肿瘤细胞的细胞毒性。在体内，prdx1能够与巨噬细胞移动抑制因子(macrophagemigration inhibitory factor，mif)特异性结合，从而调节免疫反应。综上所述，prdx1可作为药物靶点用于相关疾病的治疗。

3、雷公藤红素(celastrol,csl)是一种天然的木栓烷型五环三萜，卫矛科植物雷公藤(tripterygium wilfordii hook.f.)的有效活性成分之一，具有抗炎，抗氧化，抗肿瘤等多种药理活性，是目前广受关注的热点天然产物。然而，该天然产物作用机制复杂，已报道的靶点活性较弱，因而亟需明确更强活性的靶点。虽然csl具有很好的药理活性，但自身毒性较大，治疗窗口狭窄。通过结构改造使其减毒增效是目前的研究热点。川芎嗪(tetramethylpyrazine,tmp)是从传统中药川芎的根茎中提取的一种生物碱，是川芎的主要活性成分之一，临床中用于治疗缺血性心脑血管等疾病。但由于其生物活性较低、半衰期短等的缺点，限制了其临床应用。因此需要对川芎嗪进行结构修饰和改造以改善其缺点。

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明提供了一类雷公藤红素-川芎嗪杂合物，并提供了该类化合物的具体制备方法以及作为prdx1蛋白抑制剂的制药应用。

2、本发明的技术方案是：本发明公开了一种如通式(i)所示的雷公藤红素-川芎嗪杂合物或其药学上可接受的盐：

3、

4、其中：

5、x代表氨基、氧或亚甲基；

6、r1代表-o-r2或-nr2r3，其中r2和r3各自独立地为氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、三至六元杂环烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、氰基、酰胺基，或被选自羟基、羟基取代的c1-c3烷基、氨基、卤代c1-c3烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、氰基、酰胺基、氨基甲酸酯基、醚基、硫醚基、羧酸基、c6-c10芳基、卤素中的一个、两个或更多个取代基取代的c1-c6烷基、c3-c6环烷基、三元至六元杂环烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、醚基、硫醚基、酰胺基。

7、进一步的，x优选代表氨基或氧。

8、进一步的，r1优选代表-o-r2或-nr2r3，其中r2和r3各自独立地为氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、三至六元杂环烷基、c2-c6烯基、酰胺基。

9、进一步的，本发明所述prdx1抑制剂选自下列化合物：

10、

11、

12、

13、

14、进一步的，上述药学上可接受的盐为通式(i)化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸为：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。

15、本发明通式(i)化合物可用下列方法制备：

16、

17、其中x和r1的定义同前。

18、进一步的，其中：x、y、z、r1、r2的定义同前。

19、进一步的，所述方法的具体制备步骤如下：

20、步骤1：使式ⅱ所示化合物通过成酰胺或成酯反应生成式ⅲ所示化合物，所述成酰胺反应可以在例如1-羟基苯并三唑(hobt)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci)作为缩合剂，三乙胺作为缚酸剂，n,n-二甲基甲酰胺作为溶剂的条件下进行，反应时间为例如为12小时，反应温度例如为25℃；所述成酯反应可以在例如碳酸氢钠作为碱，n,n-二甲基甲酰胺作为溶剂的条件下进行，反应时间例如为8小时，反应温度例如为25℃；

21、步骤2：使式ⅲ所示化合物与各种取代的酰氯通过成酯反应生成式ⅰ所示化合物，所述反应可以在例如三乙胺作为缚酸剂，二氯甲烷作为溶剂的条件下进行，反应时间例如为0.5小时，反应温度例如为0℃。

22、本发明还公开了一种药物组合物，其含有上述通式(i)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体；所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂、注射剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。

23、本发明所述的通式(i)化合物及其水合物、溶剂合物或结晶在制备prdx1抑制剂药物中的应用也在本发明的保护范围内。

24、本发明还提供了上述根据本发明的雷公藤红素-川芎嗪杂合物或其药学上可接受的盐在制备prdx1抑制剂中的用途或者在制备用于治疗与prdx1相关的疾病，尤其是肿瘤和矽肺治疗药物中的用途。

25、所述与prdx1相关的疾病指的是其发生或进展与prdx1信号通路相关的疾病，包括炎症，癌症，尘肺病，肥胖症，糖尿病。优选地，所述肿瘤包括肺癌、肝癌、乳腺癌，所述尘肺病包括矽肺。

26、本发明的有益效果是：本发明提供了靶向prdx1蛋白的高效低毒、选择性好的新型小分子抑制剂，本发明所涉及的化合物能够有效抑制肿瘤发生、发展等进程，同时，能够显著改善矽肺炎症和纤维化。

技术特征：

1.一类雷公藤红素-川芎嗪杂合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的化学结构式如式(i)所示：

2.根据权利要求1所述的一类雷公藤红素-川芎嗪杂合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，

3.根据权利要求1所述的一类雷公藤红素-川芎嗪杂合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，

4.根据权利要求1所述的一类雷公藤红素-川芎嗪杂合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，

5.如权利要求1-4任意一项所述的一类雷公藤红素-川芎嗪杂合物或其药学上可接受的盐的制备方法；其特征在于，其具体制备步骤如下：

6.一种药物组合物，其特征在于，包含有权利要求1的通式(i)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。

7.如权利要求1-4中任一项所述的一类雷公藤红素-川芎嗪杂合物或其药学上可接受的盐在制备prdx1抑制剂药物中的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述prdx1抑制剂用于治疗肿瘤和尘肺病。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述肿瘤包括肺癌、肝癌及乳腺癌。

10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述尘肺病包括矽肺。

技术总结
本发明公开了一类雷公藤红素‑川芎嗪杂合物及其制备方法与用途。涉及药物化学领域；本发明还公开了所述雷公藤红素‑川芎嗪杂合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的组合物、及其在制备PRDX1抑制剂中的用途。本发明的化合物可用于治疗肿瘤、矽肺等疾病。本发明提供了靶向PRDX1蛋白的高效低毒、选择性好的新型小分子抑制剂，本发明所涉及的化合物能够有效抑制肿瘤发生、发展等进程，同时，能够显著改善矽肺炎症和纤维化。

技术研发人员：胡东,柏英,梁超,吴静,周家伟,刘亚锋
受保护的技术使用者：安徽理工大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15