一种生物正交断键反应体系及前药与应用

本发明属于药物技术，涉及一种前药技术，具体涉及一种生物正交断键反应体系及前药与应用。

背景技术：

1、传统前药的设计主要依赖于酶或者是内源性的小分子（例如gsh、ros等）来激活前药，释放母体药物，在改善候选药物的成药属性方面取得巨大的成功。近年来，药物化学家提出了一种新的生物正交前药的概念，与传统前药不同，这种前药并不依赖于内源性刺激，而是通过与一个外源性的化合物在生理条件下进行“点击”（click）反应而释放母体药物，发挥治疗作用。与传统前药相比，生物正交前药在药物释放的特异性以及时空可控性方面具有明显的优势。在过去的10年中，生物正交前药这个领域取得了很大的进展，设计出了许多生物正交前药类型。但是，大多数的生物正交前药均存在反应动力学慢的问题，如二级反应动力学常数小于102m-1s-1，这就意味着需要较高的反应物浓度，才能保证合理的药物释放半衰期。而反应物浓度高会导致潜在的细胞毒性问题。在众多生物正交反应类型中，四嗪与反式烯的这类生物正交反应的动力学常数在102～103m-1s-1，该类结构是目前应用于药物递送的最佳体系。虽然四嗪与反式烯的这类生物正交反应活性高，但是存在缺陷，例如四嗪化合物在体内易受到亲和试剂（gsh生物硫醇等）进攻，导致其在体内的半衰期缩短，反式烯易被体内的金属蛋白异构化生成顺式产物，从而丧失了与四嗪反应能力。因此很有必要发展新的、反应动力学快的生物正交断键反应，并将其引用于药物递送。

技术实现思路

1、针对现有生物正交前药递送方式存在的缺陷，本发明公开了一种生物正交断键反应体系及前药与应用，n-氧化物在类生理条件下能快速的与有机硅硼酸衍生物发生反应，并得到相应的叔胺与硅醇，解决了以下两个关键问题：1.低反应动力学（k<102m-1s-1）；2.前药以及激活剂稳定性差。

2、本发明采用如下技术方案：

3、一种生物正交断键反应体系，包括n-氧化物、有机硅硼酸衍生物；n-氧化物含有氮氧偶极，在类生理条件下能快速的与有机硅硼酸衍生物发生反应，并得到相应的叔胺与硅醇，利用该生物正交断键反应，设计相应的含有叔胺官能团的智能荧光探针或者前药，这些探针和前药在生理条件下非常稳定，在与有机硅硼试剂发生点击反应后生成相应的叔胺，从而点亮荧光或产生相应的药理活性。

4、本发明中，n-氧化物为r1r2r3n+o-，有机硅硼酸衍生物为r8r9r10sib（or11）2，涉及的取代基为常规取代基，本发明利用氮氧化物与硅硼点击反应，该反应具有反应动力学快，反应组分简单易得等特点，其二级反应动力学常数k2能达到103m-1s-1。利用该生物正交断键反应，可以设计相应的含有叔胺官能团的智能荧光探针或者前药，这些探针和前药在生理条件下非常稳定，在与有机硅硼试剂发生点击反应后生成相应的叔胺，从而点亮荧光或产生相应的药理活性。

5、本发明公开了一种n-氧化物前药，具有如下化学结构式：

6、涉及的取代基为常规取代基，payload-x为母体药物省略一个h的部分，即payload-xh为母体药物。本发明设计了基于正交断键反应的一系列自消除连接结构，并用于含有多种官能团母体药物前药的设计，扩展了该生物正交断键反应用于激活前药的范围；自消除连接结构是基于乙二胺骨架的n-氧化物，氮氧官能团能够选择性响应硅硼试剂，当前药与硅硼试剂反应后，氮氧化物被还原成叔胺中间体，利用叔胺氮原子的亲核性，该中间体于生理条件下发生分子内环合从而释放出母体药物（payload-xh）。

7、进一步的，本发明在上述n-氧化物前药与母体药物中间再插入自消除连接子，可以进一步拓展释放母体药物官能团的耐受性，该n-氧化物前药具有如下化学结构式：

8、n-氧化物前药被硅硼试剂还原成叔胺并环化后，释放出自消除连接子 (l部分)，该自消除连接子在生理条件下发生自消除反应将母体药物释放出来，母体药物表示为payload-yh。

9、本发明公开了一种生物正交断键反应方法，将上述n-氧化物或者n-氧化物前药、有机硅硼酸衍生物进行反应，完成生物正交断键反应；本发明公开了一种生物正交断键反应前药体系，包括上述n-氧化物前药、有机硅硼酸衍生物。优选的，所述反应在类生理条件下或者生理条件下进行。

10、本发明中，原始药物（母体药物）与n-氧化物或者l自消除连接子的连接为常规方法，可通过常规化学键结合形成n-氧化物前药，母体药物本身为现有产品，本发明的创造性在于公开了一种生物正交断键反应，以n-氧化物在类生理条件下快速的与有机硅硼酸衍生物发生反应，解决了现有技术反应动力学低、前药以及激活剂稳定性差的两个关键问题。优选的，式中r1-r7独立选自h、取代或非取代烷基、取代或非取代芳烃基；r8-r10独立选自取代或非取代烷基、取代或非取代芳烃基；r11选自h、烷基或取代环状烷烃基；x包括o、s、-ss-等；x`包括o、s、-ooc-、-o-co-o-、-o-co-nr-、-n+(r)2-、-o-co-s-等；y包括o、-nr12-、n(r)2、s、-coo-等。

11、本发明公开了上述生物正交断键反应体系、n-氧化物前药或者生物正交断键反应前药体系在制备生物正交前药中的应用，或者在制备药物递送体系中的应用，或者在制备活性药物中的应用，活性药物包括抗肿瘤药物、细胞成像药物。

12、现有生物正交反应类型中，四嗪与反式烯的这类生物正交反应的动力学常数在102～103m-1s-1，是目前应用于药物递送的最佳体系，但是存在缺陷。本发明公开一类新的生物正交断键反应，n-氧化物在类生理条件下能快速的与有机硅硼酸衍生物发生反应，并得到相应的叔胺与硅醇，该反应具有反应动力学快，反应组分简单易得等特点，其二级反应动力学常数k2能达到103m-1s-1。利用本发明生物正交断键反应，设计相应的含有叔胺官能团的智能荧光探针或者前药，在生理条件下非常稳定，在与有机硅硼试剂发生点击反应后生成相应的叔胺，从而点亮荧光或产生相应的药理活性。

技术特征：

1.一种生物正交断键反应体系，包括n-氧化物、有机硅硼酸衍生物。

2.根据权利要求1所述生物正交断键反应体系，其特征在于，n-氧化物为r1r2r3n+o-，有机硅硼酸衍生物为r8r9r10sib（or11）2。

3.根据权利要求2所述生物正交断键反应体系，其特征在于，r1-r3独立选自h、取代或非取代烷基、取代或非取代芳烃基；r8-r10独立选自取代或非取代烷基、取代或非取代芳烃基；r11选自h、烷基或取代环状烷烃基。

4.一种n-氧化物前药，具有如下化学结构式中的一种：

5.根据权利要求4所述n-氧化物前药，其特征在于，r1-r7独立选自h、取代或非取代烷基、取代或非取代芳烃基；r8-r10独立选自取代或非取代烷基、取代或非取代芳烃基；r11选自h、烷基或取代环状烷烃基；x包括o、s、-ss-；x`包括o、s、-ooc-、-o-co-o-、-o-co-nr-、-n+(r)2-、-o-co-s。

6.一种生物正交断键反应前药体系，包括权利要求4所述n-氧化物前药、有机硅硼酸衍生物。

7.权利要求1所述生物正交断键反应体系在制备生物正交前药中的应用。

8.权利要求4所述n-氧化物前药在制备生物正交前药、药物递送体系或者活性药物中的应用。

9.权利要求6所述生物正交断键反应前药体系在制备生物正交前药、药物递送体系或者活性药物中的应用。

10.一种生物正交断键反应方法，其特征在于，将n-氧化物或者n-氧化物前药、有机硅硼酸衍生物进行反应，完成生物正交断键反应。

技术总结
本发明公开了一种生物正交断键反应体系及前药与应用。现有生物正交反应类型中，四嗪与反式烯是目前应用于药物递送的最佳体系，但是存在不稳定的缺陷；本发明公开一类新的生物正交断键反应，N‑氧化物在类生理条件下能快速的与有机硅硼酸衍生物发生反应，并得到相应的叔胺与硅醇，该反应具有反应动力学快，反应组分简单易得等特点，其二级反应动力学常数k<subgt;2</subgt;能达到10<supgt;3</supgt; M<supgt;‑1</supgt;s<supgt;‑1</supgt;。利用本发明生物正交断键反应，设计相应的含有叔胺官能团的智能荧光探针或者前药，在生理条件下非常稳定，在与有机硅硼试剂发生点击反应后生成相应的叔胺，从而点亮荧光或产生相应的药理活性。

技术研发人员：季兴跃,严志成,柯亨特,焦国峰
受保护的技术使用者：苏州大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15