一种具有抗前列腺癌活性的倍半萜内酯及其制备方法和应用

本发明涉及医药生物，尤其是涉及一种具有抗前列腺癌活性的倍半萜内酯及其制备方法和应用。

背景技术：

1、前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤以及癌症死亡的主要原因，是仅次于皮肤癌的第二大男性致命恶性肿瘤。2020年全球前列腺癌新发病例1414259例，死亡病例375304例，分别占男性癌症发病和死亡总数的14.1％和6.8％。根据美国癌症协会的数据，男性一生中被诊断为癌症的风险为九分之一，41人中约有1人将死于前列腺癌。前列腺癌的病因尚不够明确，已经确定的危险因素有年龄和前列腺癌家族史以及某些遗传突变。且其早期临床症状不明显，诊断方法为前列腺特异性抗原检测(psa)，所以其诊断试剂的覆盖范围也是前列腺癌发病率的一大重要因素，导致多数患者确诊时已属中晚期。中晚期前列腺癌患者首选治疗方案为雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，adt)，经过1～2年治疗后，几乎所有的患者都将进展为去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostatecancer，crpc)，患者生存时间时间短，病死率高。它是一种复杂的异质性疾病，其中雄激素及其受体在进展和发展中起着至关重要的作用。当前用于前列腺癌的治疗是外科手术，激素治疗，放射线和化学疗法的组合。临床上常用的治疗药物包括甾体和非甾体抗雄激素，例如醋酸环丙孕酮，比卡鲁胺和恩杂鲁胺，但是这几种药物均有不同的副作用。

2、因此，有必要开发一种新的抗前列腺癌的化合物。

技术实现思路

1、本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明第一方面提出一种倍半萜内酯，该化合物具有显著的抗前列腺癌细胞增殖活性，且ic50值低。

2、本发明第二方面还提供一种倍半萜内酯的制备方法。

3、本发明第三方面还提供一种倍半萜内酯的应用。

4、根据本发明的第一方面实施例提供的一种倍半萜内酯或其药学上可接受的盐，具有式(1)所示的结构的化合物：

5、

6、根据本发明实施例的倍半萜内酯，至少具有如下有益效果：

7、本发明提供的倍半萜内酯具有显著的抗前列腺癌活性，其ic50值为6.4±0.34μm。有望用于制备成抗前列腺癌的药物中。

8、根据本发明的第二方面实施例提供的倍半萜内酯的制备方法，包括如下步骤：

9、s1、将夜香牛粉碎，有机溶剂浸泡提取，提取液过滤、浓缩得到浸膏；

10、s2、依次采用氯仿、乙酸乙酯、正丁醇对浸膏萃取，除去萃取溶剂，分别得到氯仿部位、乙酸乙酯部位、和正丁醇部位；

11、s3、将氯仿部位经柱层析法分离，得到9个部分fr1～fr9；

12、s4、将fr7经过小孔树脂除去色素，分成9个部分，得到fr7a～i；

13、s5、将fr7f经过甲醇水-甲醇洗脱体系下，利用反相硅胶进行分离得到5个部分，分别是fr7f1～5；

14、s6、fr7f5经过甲醇水-甲醇洗脱体系下，利用反相硅胶进行分离得到5个部分，分别是fr7f5a～fr7f5e；

15、s7、fr7f5b经过若干次半制备hplc分离得到倍半萜内酯。

16、根据本发明的一些实施例，步骤s1中，采用有机溶剂进行若干次浸泡提取，将若干次提取的提取液合并，过滤、浓缩得到浸膏。

17、根据本发明的一些实施例，步骤s3中，所述柱层析法的溶剂体系为正己烷：乙酸乙酯(100～0:1，v/v)和甲醇。

18、根据本发明的一些实施例，步骤s5和s6的洗脱体系为30％甲醇水-100％甲醇。

19、根据本发明的一些实施例，步骤s1中，所述有机溶剂选自95％的乙醇。

20、根据本发明的一些实施例，步骤s1中，所述浸泡提取的温度为20～40℃。

21、根据本发明的一些实施例，步骤s7中，所述半制备hplc的色谱条件至少满足以下之一：

22、i流速3～5ml/min；

23、ii流动相25％乙腈；

24、iii洗脱时间30～90min；

25、ⅳc18色谱柱。

26、本发明第三方面提供上述所述的倍半萜内酯或上述所述的方法制备的倍半萜内酯在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。

27、根据本发明的一些实施例，所述癌症为前列腺癌。

28、本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。

技术特征：

1.一种倍半萜内酯或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式(1)所示的结构的化合物：

2.根据权利要求1所述的倍半萜内酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的倍半萜内酯的制备方法，其特征在于，步骤s1中，采用有机溶剂进行若干次浸泡提取，将若干次提取的提取液合并，过滤、浓缩得到浸膏。

4.根据权利要求2所述的倍半萜内酯的制备方法，其特征在于，步骤s3中，所述柱层析法的溶剂体系为正己烷：乙酸乙酯(100～0：1，v/v)和甲醇。

5.根据权利要求2所述的倍半萜内酯的制备方法，其特征在于，步骤s5和s6的洗脱体系为30％甲醇水-100％甲醇。

6.根据权利要求2所述的倍半萜内酯的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述有机溶剂选自95％的乙醇。

7.根据权利要求2所述的倍半萜内酯的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述浸泡提取的温度为20～40℃。

8.根据权利要求2所述的倍半萜内酯的制备方法，其特征在于，步骤s7中，所述半制备hplc的色谱条件至少满足以下之一：

9.根据权利要求1所述的倍半萜内酯或权利要求2～8任一项所述的方法制备的倍半萜内酯在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述癌症为前列腺癌。

技术总结
本发明公开了一种具有抗前列腺癌活性的倍半萜内酯及其制备方法和应用，其具有式(1)所示的结构的化合物：本发明提供的倍半萜内酯具有显著的抗前列腺癌活性，其IC<subgt;50</subgt;值为6.4±0.34μM。有望用于制备成抗前列腺癌的药物中。

技术研发人员：李冬利,刘春,洪鹏,昂松,郑希,甘礼社,吴日辉,金静维,张焜
受保护的技术使用者：五邑大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14