叔酰胺类化合物及和医药用途

本发明属于药学领域，具体而言，涉及一类叔酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物，以及包含它们的药物组合物，和它们作为3clpro抑制剂的用途及其使用方法。所述叔酰胺类衍生物具有良好的抗病毒活性，特别是抗新冠病毒的活性。

背景技术：

1、新型冠状病毒肺炎是sars-cov-2引起的一种高度传染性疾病。有两种半胱氨酸蛋白酶作为sars-cov-2潜在的抗病毒治疗靶点，主蛋白酶(3clpro或mpro)和木瓜蛋白酶样蛋白酶(plpro)(j.med.chem.2022,65,2940-2955)。3clpro(主蛋白酶)是新型冠状病毒病毒复制和成熟过程中至关重要的蛋白，负责在冠状病毒多蛋白的11个不同裂解位点进行加工，plpro负责在其他三个独特位点进行裂解。如果没有这些必需的蛋白酶，复制就会受到损害并关闭病毒的生命周期(jbiomol struct dyn 2021,39,7,2607-2616)。在人类新型冠状病毒中，3clpro蛋白酶的序列同源性最高，存在于sars-cov-1和sars-cov-2之间，其总序列同源性为96％，活性位点同源性为100％，因此产生了类似的底物特异性，而且人体缺乏与其同源的蛋白酶(nature,26(2022))。由此，3clpro已成为新型广谱抗冠状病毒药物开发的理想的靶标之一，从而为sars-cov-2 3clpro抑制剂的开发提供了一个先进的起点。

2、总之，3clpro靶向抑制剂在sars-cov-2的复制和成熟过程中具有至关重要的地位，靶向3clpro的配体发现将为sars-cov-2以及未来有可能出现的冠状病毒等疾病寻找新的治疗方法。

3、在美国专利申请wo 2022/226203 al中公开了人工合成的3clpro靶向抑制剂ccf0058981

4、

5、ccf0058981是一种靶向3clpro的配体，具有潜在的抗新冠病毒的潜力(j.med.chem.2022,65,2880-2904)。ccf0058981具有低纳摩尔生物化学抑制作用，在细胞模型中的效力与fda批准的rna聚合酶抑制剂瑞德西韦相当。ccf0058981在药物代谢和药代动力学还有待改善，以及对抗更广谱的冠状病毒活性有待研究。

技术实现思路

1、申请发明人经广泛、深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖的小分子化合物，是强效的3clpro抑制剂，具有良好的抗病毒活性，特别是抗新冠病毒的活性。

2、根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供一种如下式1所示的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物：

3、

4、其中，r1选自取代的c6-14芳基、取代的含有选自n、o和s的1至3个杂原子的五至十元杂芳环基，其中所述“取代的”是指所述c6-14芳基、五至十元杂芳环基上具有选自h、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、-coora、c1-10烷基、c1-10烷氧基、c3-10环烷基、c3-10环烷氧基的1至5个取代基，其中ra选自h或c1-6烷基；

5、l为连接键、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基；

6、r2和r17各自独立地选自h、c1-10烷氧基、-conrbrc含有选自n、o和s的1至3个杂原子的五至八元杂芳基，其中rb和rc各自独立地选自h或c1-6烷基；

7、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-10烷基、c1-10烷氧基、c3-10环烷基、c3-10环烷氧基、c6-14芳基、-coord、含有选自n、o和s的1至3个杂原子的四至八元杂环基、含有选自n、o和s的1至3个杂原子的五至八元杂芳基，其中rd选自h或c1-6烷基。

8、优选地，r1选自取代的c6-10芳基、取代的含有选自n和o的1至3个杂原子的五至十元杂芳环基，其中所述“取代的”是指所述c6-10芳基、五至十元杂芳环基上具有选自h、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、-coora、c1-6烷基、c1-6烷氧基的1至5个取代基，其中ra选自h或c1-3烷基；

9、优选地，l为连接键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基亚；

10、优选地，r2和r17各自独立地选自h、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-conrarb、含有选自n、o和s的1至3个杂原子的五至六元杂芳基，其中ra和rb各自独立地选自h或c1-3烷基；

11、更优选地，r2选自h、c1-3烷基、c1-3烷氧基、咪唑基、-conrarb、含有选自n和o的1或2个杂原子的五至六元杂芳基，其中ra和rb各自独立地选自h或c1-3烷基；

12、更优选地，r2和r17各自独立地选自h、甲氧基、乙氧基、-conh甲基、-conh乙基、-conh丙基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、咪唑基，其中ra和rb各自独立地选自h、甲基、乙基、丙基、异丙基；

13、优选地，r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-coorc，其中rc选自h或c1-6烷基。

14、更优选地，r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、-coorc，其中rc选自h或c1-3烷基。

15、更优选地，r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-coorc，其中rc选自h、甲基、乙基、丙基、异丙基。

16、优选地，根据本发明的所述酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物由以下式1-1、式1-2、式1-3和式1-4表示：

17、

18、其中r1至r6的定义与式1中定义相同；

19、其中，x1、x2、x3、x4和x5各自独立地选自c、o和n；

20、r7和r8各自独立地选自h、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-10烷基、c1-10烷氧基；

21、r9和r10各自独立地选自h、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、c1-10烷基、c1-10烷氧基；

22、r11和r12各自独立地选自h、卤素、羟基、氨基、氰基、-cooc1-6烷基、c1-10烷基、c1-10烷氧基；

23、r13选自h、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、c1-10烷基、c1-10烷氧基；

24、r14、r15和r16各自独立地选自h、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、c1-10烷基、c1-10烷氧基；

25、其中当x1、x2、x3均为n并且同时r2为时，r3、r4、r5和r16均不为卤素原子。

26、优选地，在式1-1中，结构选自其中取代基r7至r10与式1-1中定义相同。

27、优选地，r7和r8各自独立地选自h、卤素、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基；

28、优选地，r9和r10各自独立地选自h、羰基、c1-6烷基；

29、更优选地，r7和r8各自独立地选自h、卤素、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；

30、更优选地，r9和r10各自独立地选自h、羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基；

31、优选地，r11和r12各自独立地选自h、卤素、羟基、-cooc1-3烷基、c1-6烷基、c1-6烷氧基；

32、更优选地，r11和r12各自独立地选自h、卤素、羟基、-cooch3、-cooc2h5、-cooc3h7、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；

33、优选地，r13选自h、卤素、羟基、羰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基；

34、更优选地，r13为羰基；

35、优选地，r14、r15和r16各自独立地选自h、卤素、羟基、羰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基；

36、更优选地，r14、r15和r16各自独立地选自h或羟基。

37、优选地，根据本发明的下式1所示的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物选自以下化合物：

38、

39、

40、

41、

42、

43、

44、

45、

46、

47、

48、

49、

50、

51、

52、根据本发明的另一个方面，本发明的另一个目的在于提供如式1所示的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物的制备方法，所述方法按照如下反应式进行：

53、

54、i)苯甲醛化合物2与苯胺化合物1在催化剂存在下在室温下经过亲核加成反应和在还原剂存在下在室温下还原胺化反应生成化合物1a；

55、ii)化合物1a与醛类化合物3采用酰氯法经过酰胺缩合反应生成式1所示的化合物；

56、在以上反应式中，取代基r1至r6和l的定义与式1中定义相同。

57、其中，在步骤i)中所述催化剂为对苯甲磺酸，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。

58、在步骤ii)中，有机碱为缚酸剂，室温下进行所述酰胺缩合反应，所述缚酸剂选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺和吡啶。

59、根据本发明的另一个方面，本发明的另一个目的在于提供如式1所示的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物作为3clpro抑制剂的用途，所述3clpro抑制剂可用于但不限于抗病毒。

60、优选地，所述病毒为冠状病毒，包括严重急性呼吸道综合症病毒(sars-cov)、新型严重急性呼吸道综合症病毒(sars-cov-2)、中东呼吸综合征病毒(mers-cov)等。

61、更优选地，所述新型冠状病毒(sars-cov-2)的病毒亚型为奥密克戎或德尔塔。

62、根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的根据本发明的由如式1所示的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物作为活性成分，以及药学上可接受的辅料。

63、根据本发明的另一个方面，本发明的另一个目的在于提供一种与3clpro相关的疾病或病症的治疗方法，所述方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的根据本发明的由式1所示的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物或者根据本发明的所述药物组合物。

64、优选地，所述与3clpro相关的疾病或病症为病毒感染性疾病或病症，所述病毒为严重急性呼吸道综合症病毒(sars-cov)、新型严重急性呼吸道综合症病毒(sars-cov-2)、中东呼吸综合征病毒(mers-cov)等。

65、更优选地，所述新型冠状病毒的病毒亚型为奥密克戎或德尔塔。

66、有益效果

67、本发明公开的涉及的一类结构新颖的酰胺类化合物。经过药理实验验证，本发明的化合物具有非常好的3clpro抑制活性，而且在治疗病毒感染，特别是治疗新冠病毒感染中具有较好的活性，因此，可被广泛地应用于与3clpro相关的疾病的治疗。