一种氧化响应核交联聚合物胶束及制备方法和应用

本发明属于生物医药，具体涉及一种氧化响应核交联聚合物胶束及制备方法和应用。

背景技术：

1、癌症是导致当今世界死亡的主要原因之一，化疗是常用的癌症疗法之一，但是化疗药物常常会产生严重的副作用，为了解决这一难题，纳米药物递送系统被相继开发，增强抗癌药物活性的同时可有效避免化疗药物的毒副作用，受到了人们的广泛关注。纳米药物递送系统具有独特的优势，如增加药物的可溶性；通过主动/被动靶向实现精准治疗；延长血液循环时间；为发展刺激响应型智能纳米给药系统提供契机。

2、活性氧簇(reactive·oxygen·species，ros)是生物有氧代谢过程中的一种副产品，包括过氧化物、氧离子和含氧自由基等，在多种生理病理过程中起着重要的作用。科学研究表明，在正常生理条件下生物体内的ros保持着很低的水平，但是在多种疾病(如肿瘤、炎症、心血管疾病等)发生时，局部组织线粒体中ros水平远远高于正常细胞。利用细胞内外ros含量差异这一特点，可采用ros敏感材料构建氧化响应型智能纳米载体来实现药物的靶向控释。常见的ros响应基团有硫缩酮、硫醚、硼酸酯、二茂铁等，其中硫缩酮键在生理条件下极具稳定性。

3、聚合物胶束，具有良好的稳定性和较高载药率，可实现靶向给药及药物的缓控释放，被普遍认为是最具潜力的药物传递系统之一。目前，聚合物胶束面临的主要挑战是静脉给药后，血液大量稀释作用下的解离问题，这将进一步导致药物提前释放而降低疗效。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是：提供一种氧化响应核交联聚合物胶束及制备方法和应用，以解决聚合物胶束由于稀释作用引起的结构解离，导致药物不能靶向控释的技术问题。

2、为达到上述目的，本发明采取的技术方案是：提供一种氧化响应核交联聚合物胶束，其特征在于，胶束的结构通式为mpeg-ptk，其结构式表示如下：

3、

4、其中mpeg为分子量800-4000da的聚乙二醇单甲醚，ptk为聚硫缩酮，18≤x≤89，4≤y≤7。

5、本发明还公开了用于氧化响应核交联聚合物胶束的制备方法，包括以下步骤：

6、(1)聚合单体tk的合成：将3,3'-(丙烷-2,2-二基双(硫烷二基))二丙醇和2-(溴甲基)丙烯酸甲酯按质量比为1.25-3.74：1共溶于溶剂一中，冰浴下搅拌10-20min；然后加入催化剂，室温搅拌24-48h后再加入溶剂二，混合均匀后调节ph至中性，经洗涤-收集有机相-干燥-过滤-浓缩-分离得到聚合单体tk；

7、(2)聚合物mpeg-ptk的合成：将mpeg和tk按按质量比为1：1.61-1.625溶于溶剂三中，然后在novozym 435酶催化作用下于70-80℃反应24-48h；冷却至室温后再加入溶剂二，经过滤-浓缩-洗涤-浓缩得到聚合物mpeg-ptk；

8、(3)氧化响应聚合物胶束的制备：将聚合物mpeg-ptk溶于溶剂一中，然后加入交联剂和光引发剂，室温搅拌下加入溶剂四，再继续室温搅拌24-48h，待有机溶剂挥发完全后得到氧化响应聚合物胶束；

9、(4)将氧化响应聚合物胶束置于光照波长为200-400nm的紫外灯下光照0.5-1h，制得氧化响应核交联聚合物胶束。

10、在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进：

11、进一步，催化剂为三乙胺，溶剂一为无水四氢呋喃，溶剂二为二氯甲烷或三氯甲烷，溶剂三为二苯醚或甲苯，溶剂四为去离子水；

12、进一步，步骤(2)中洗涤所用的洗涤剂为正己烷和二氯甲烷按体积比为1：3配制的混合液。

13、进一步，novozym 435酶的用量占加入mpeg和tk总质量的10％-20％，novozym 435酶为商品化的固定化酶，酶活较高，耐高温性较好。

14、进一步，光引发剂为2,2-二甲氧基-苯基苯乙酮，交联剂为季戊四醇四-3-巯基丙酸酯，光引发剂和交联剂的摩尔比为0.4-0.8：1。

15、进一步，聚合物mpeg-ptk中双键数目和交联剂中巯基数目的摩尔比为1-2：1。

16、本发明还提供了氧化响应核交联聚合物胶束在制备靶向药物载体中的应用。

17、本发明具有以下有益效果：

18、1.本发明制备的产物氧化响应型核交联聚合物胶束，选用生物相容性良好的mpeg作为亲水嵌段，含有硫缩酮结构的聚合单体作为疏水嵌段，其中疏水嵌段中的硫缩酮结构可在高活性氧的肿瘤细胞内被氧化断键，从而能靶向控释出包裹的药物；

19、2.采用光交联技术，通过巯-烯迈克加成光交联手段提高胶束稳定性，交联反应主要发生在亲水的外壳、疏水的内核以及核壳界面。与化学交联法中常有催化剂或交联剂的使用和残留带来的潜在细胞毒性问题相比，光交联技术具有操作简单、合成高效，且交联密度易于通过改变光照强度和时间等进行可调控的优势，可有效改善目前胶束因血液大量稀释带来的结构解离问题，为发展刺激响应型药物载体的合成提供新途径；

20、3.采用酶促聚合方法高效合成氧化响应核交联聚合物胶束mpeg-ptk。与传统化学法催化聚合通常需要高温条件、选择性差以及使用有毒催化剂相比，酶催化聚合具有反应条件温和、高催化活性、高选择性、官能团耐受性以及催化剂无毒等优点。

技术特征：

1.一种氧化响应核交联聚合物胶束，其特征在于：所述胶束的结构通式为mpeg-ptk，其结构式表示如下：

2.权利要求1所述的用于氧化响应核交联聚合物胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的氧化响应核交联聚合物胶束的制备方法，其特征在于：所述催化剂为三乙胺，溶剂一为无水四氢呋喃，溶剂二为二氯甲烷或三氯甲烷，溶剂三为二苯醚或甲苯，溶剂四为去离子水。

4.根据权利要求2所述的氧化响应核交联聚合物胶束的制备方法，其特征在于：步骤(2)中洗涤所用的洗涤剂为正己烷和二氯甲烷按体积比为1：3配制的混合液。

5.根据权利要求2所述的氧化响应核交联聚合物胶束的制备方法，其特征在于：所述novozym 435酶的用量占加入mpeg和tk总质量的10％-20％。

6.根据权利要求2所述的氧化响应核交联聚合物胶束的制备方法，其特征在于：所述光引发剂为2,2-二甲氧基-苯基苯乙酮，所述交联剂为季戊四醇四-3-巯基丙酸酯，光引发剂和交联剂的摩尔比为0.4-0.8：1。

7.根据权利要求2所述的氧化响应核交联聚合物胶束的制备方法，其特征在于：所述聚合物mpeg-ptk中双键数目和交联剂中巯基数目的摩尔比为1-2：1。

8.权利要求1所述的氧化响应核交联聚合物胶束在制备靶向药物载体中的应用。

技术总结
本发明公开了一种氧化响应核交联聚合物胶束及制备方法和应用，胶束的结构通式为mPEG‑PTK，其中mPEG为分子量800‑4000Da的聚乙二醇单甲醚，PTK为聚硫缩酮。本发明利用3,3'‑(丙烷‑2,2‑二基双(硫烷二基))二丙醇与2‑(溴甲基)丙烯酸甲酯反应得到含硫缩酮结构的聚合单体TK，选用生物相容性良好的mPEG作为亲水嵌段、Novozym 435酶催化合成得到聚合物mPEG‑PTK；再加入交联剂和光引发剂，光照条件下制得氧化响应核交联聚合物胶束。本发明制备的氧化响应型核交联聚合物胶束可有效改善目前胶束因血液大量稀释带来的结构解离问题，为发展刺激响应型药物载体的合成提供新途径。

技术研发人员：吴万霞,李蒲,向珍尼,刘浩
受保护的技术使用者：成都大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13