一种夫西地酸钠盐的生产方法与流程

本发明涉及抗生素药物生产方法领域，特别涉及一种夫西地酸钠盐的生产方法。

背景技术：

1、1962年，丹麦利奥制药首次从脂质真菌中提取夫西地酸，夫西地酸是一种具有类固醇结构的抗生素，在国外夫西地酸得到广泛应用近50年，积累了大量的临床经验，很少耐药，具有持久稳定的抗感染活性。

2、由于夫西地酸不溶于水，在临床使用上受到一定限制，而夫西地酸钠易溶于水和低级醇，其在临床上得到了广泛的应用。

3、目前关于夫西地酸钠在临床上的使用的相关研究很多，为夫西地酸钠的临床使用开辟了新的前景；而关于如何制备夫西地酸钠盐的研究不多，尤其是如何提高收率、产品质量，降低生产成本，是生产企业需解决的问题。

4、夫西地酸钠的结构如下：

5、

6、中国专利cn112979739a公开了一种：夫西地酸钠新晶型及其制备方法和应用的方法：将夫西地酸溶于低级醇，加甲醇钠反应，加二氯甲烷结晶制备夫西地酸钠盐。

7、中国专利cn103214540a公开了：一种夫西地酸钠晶体及其制备方法：将夫西地酸溶于低级醇，加氢氧化钠溶液反应，加乙酸乙酯结晶制备夫西地酸钠盐。

8、中国专利cn103012536a公开了：一种夫西地酸钠的结晶方法：将夫西地酸溶于丙酮、水混合溶液，加氢氧化钠溶液反应，滴加大量丙酮结晶获得夫西地酸钠。

9、上述几项专利都是将夫西地酸溶于水溶性溶剂或其与水的混合溶剂，再加碱溶液反应，再加非水溶性溶剂进行混合有机溶剂结晶，得到夫西地酸钠。

10、上述制备工艺均存在以下缺点：均用了水溶性有机溶剂，同时使用了非水溶性有机溶剂，结晶过程均形成了混合有机溶剂相；有机溶剂使用量大，分离回收困难，导致不能简单生产回收套用，生产成本高。

技术实现思路

1、本发明提出了一种夫西地酸钠盐的生产方法，解决了现有夫西地酸钠盐的生产方法，存在的有机溶剂使用量大、分离回收困难和成本高的问题。

2、本发明的技术方案是这样实现的：

3、一种夫西地酸钠盐的生产方法，包括以下步骤：

4、1)、成盐反应：将无机碱溶于水，在搅拌状态下加入夫西地酸进行成盐反应，将反应好的成盐液进行过滤；

5、2)、回流结晶：过滤后的成盐液，在搅拌状态下加入有机溶剂，该有机溶剂能与水形成共沸，在搅拌状态下降低气压进行加热，降低气压用于降低沸点，加热过程中，收集有机溶剂与水共沸形成的蒸汽并进行冷凝，将冷凝成的液体静置分层，形成有机溶剂层和水层，有机溶剂层回流继续与水共沸带出水分，实现循环共沸除水，水层排掉，随着水分的减少，逐步形成夫西地酸钠晶体析出，至去除的水为成盐反应所加水体积总量的90-98％，停止加热，气压恢复常压，再进行降温结晶；

6、3)、固液分离：将降温结晶形成的结晶粥进行固液分离，分离得到夫西地酸钠潮晶和有机溶剂母液，将夫西地酸钠潮晶进行干燥，得到夫西地酸钠盐成品；

7、4)、蒸馏回收：将分离得到的有机溶剂母液进行加热，降低气压蒸馏，降低气压有助于降低沸点，收集有机溶剂与水共沸形成的蒸汽并进行冷凝，冷凝成的液体液静置分层，排掉水层，保留有机溶剂层，有机溶剂层回收循环套用，加热结束后，气压恢复常压。

8、进一步地，包括以下步骤：

9、1)、成盐反应：往成盐反应罐上端投料口加入水，启动成盐反应罐中的搅拌装置，往成盐反应罐外侧面的夹套通入控制温度的液体媒介，控制反应温度在20-40℃之间，往成盐反应罐上端的投料口投入碱，再投入夫西地酸，至反应完全、澄清，通过成盐反应罐底部连接的转料泵，将成盐液经过液体过滤器过滤后输送到回流结晶罐中；

10、2)、回流结晶：启动溶剂输送泵将有机溶剂从溶剂收集罐输送至回流结晶罐，启动回流结晶罐中的搅拌装置进行搅拌，启动抽真空装置进行抽真空，降低回流结晶罐中的气压，降低沸点，真空度≤-0.085mpa，往回流结晶罐外侧面的夹套通入加热媒介，对回流结晶罐进行加热，回流结晶罐内液体加热产生的蒸汽通过冷凝器冷凝成液体后进入回流分水器，静置分层，形成有机溶剂层和水层，上层的有机溶剂层通过连接在回流分水器中上部的回流管回流到回流结晶罐中，继续与回流结晶罐中的水共沸带出水分，实现循环共沸除水，下层的水排掉，随着水分的减少，逐步形成夫西地酸钠晶体析出，至去除的水为成盐反应所加水体积总量的90-98％，停止加热，通入氮气使回流结晶罐中气压恢复常压，往回流结晶罐外侧面的夹套通入冷却媒介进行降温，形成结晶粥；

11、3)、固液分离：将结晶粥送往离心机或过滤装置中进行固液分离，分别得到夫西地酸钠盐潮晶和液体的母液，夫西地酸钠盐潮晶后续进行干燥变成成品；

12、4)、蒸馏回收：启动抽真空装置对母液蒸馏罐进行抽真空，在大气压的作用下将离心机或过滤装置的母液通过管道压入母液蒸馏罐中，抽真空也用于降低沸点，真空度≤-0.085mpa，启动母液蒸馏罐中的搅拌装置进行搅拌，往母液蒸馏罐外侧面的夹套通入加热媒介，母液蒸馏罐中加热产生的蒸汽通过冷凝器冷凝成液体进入溶剂收集罐，静置分层，形成有机溶剂层和水层，排掉水层，保留有机溶剂层，保留的有机溶剂层通过溶剂输送泵重新输送到回流结晶罐进行下批次生产的循环利用，母液蒸馏罐加热结束后，通入氮气使气压恢复到常压。

13、进一步地，步骤1)中无机碱为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种。

14、进一步地，步骤1)中所述夫西地酸的浓度为20-36％。

15、进一步地，步骤1)中无机碱提供的钠离子与夫西地酸的当量比1.0:0.95-1.05。

16、进一步地，步骤1)中加入的水为纯化水。

17、进一步地，步骤2)加入的有机溶剂量为所投夫西地酸重量的6-15倍。

18、进一步地，有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、甲苯、二甲苯、环己烷、庚烷中的一种。

19、进一步地，步骤3)中夫西地酸钠潮晶采用真空干燥，真空干燥温度为50-65℃，真空度≤-0.085mpa。

20、进一步地，步骤3)中固液分离方式为过滤器或离心机分离。

21、本发明的有益效果：本发明巧妙的设计了夫西地酸钠的生产工艺路线，只使用单一的有机溶剂，且有机溶剂只需通过简单的蒸馏回收，就可循环用于生产，用量少、回收简单、成本低，比其他制备工艺，更具有规模化和生产成本优势。

技术特征：

1.一种夫西地酸钠盐的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.如权利要求1所述的夫西地酸钠盐的生产方法，其特征在于，

3.如权利要求1或2所述的夫西地酸钠盐的生产方法，其特征在于，步骤1)中无机碱为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种。

4.如权利要求1或2所述的夫西地酸钠盐的生产方法，其特征在于，步骤1)中所述夫西地酸的浓度为20-36％。

5.如权利要求1或2所述的夫西地酸钠盐的生产方法，其特征在于，步骤1)中无机碱提供的钠离子与夫西地酸的当量比1.0:0.95-1.05。

6.如权利要求1或2所述的夫西地酸钠盐的生产方法，其特征在于，步骤1)中加入的水为纯化水。

7.如权利要求1或2所述的夫西地酸钠盐的生产方法，其特征在于，步骤2)加入的有机溶剂量为所投夫西地酸重量的6-15倍。

8.如权利要求1或2所述的夫西地酸钠盐的生产方法，其特征在于，有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、甲苯、二甲苯、环己烷、庚烷中的一种。

9.如权利要求1或2所述的夫西地酸钠盐的生产方法，其特征在于，步骤3)中夫西地酸钠潮晶采用真空干燥，真空干燥温度为50-65℃，真空度≤

10.如权利要求1所述的夫西地酸钠盐的生产方法，其特征在于，步骤3)中固液分离方式为过滤器或离心机分离。

技术总结
本发明提出了一种夫西地酸钠盐的生产方法，包括以下步骤：1)、成盐反应；2)、回流结晶；3)、固液分离；4)、蒸馏回收。本发明巧妙的设计了夫西地酸钠的生产工艺路线，只使用单一的有机溶剂，且有机溶剂只需通过简单的蒸馏回收，就可循环用于生产，用量少、回收简单、成本低，比其他制备工艺，更具有规模化和生产成本优势。

技术研发人员：李华德,杨德荣,林凤奇,周大国
受保护的技术使用者：福建康鸿生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14