一种药物中间体的绿色合成方法与流程

本发明属于药物合成，特别涉及一种药物中间体的绿色合成方法。

背景技术：

1、boc吗啉酮(叔丁基-2-氧代吡喃-4-羧酸酯,cas:1140502-97-1)是一种重要的药物中间体，在医药、科研领域均有重要的应用。例如：默克制药在专利wo2016/61751通过n-boc吗啉酮为原料合成结构如式(iv)所示的药物，日本科研制药株式会社在专利ep3851436中通过n-boc吗啉酮合成结构如式(v)所示的药物：以及davis,dexter c.等人公开了用n-boc吗啉酮作为起始原料合成了结构如(vi)所示的药物；guo,wusheng；gómez等人用n-boc吗啉酮作为起始原料合成了结构如(vii)所示的药物；山东铂源药业有限公司在cn106543104a中公开了烷基保护的吗啉酮作为起始原料，合成了结构如(ⅷ)所示的药物。

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4、目前，关于n-boc吗啉酮的合成方法有很多报道，例如，文献1(journal of theamerican chemical society,2014,vol.136,#26,p.9252-9255.)中报道了n-boc吗啉酮的合成方法，但该方法所用试剂为[(neocuproine)pd(oac)]2(otf)2、氧气和乙腈，这里使用的钯催化剂价格昂贵，乙腈有毒，对环境不友好，氧气易爆，因此该方法难以工业规模化生产。文献2(helvetica chimica acta,1999,vol.82,#12,p.2151-2159.)中也报道了n-boc吗啉酮的合成方法，具体合成路线如下：

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6、但该方法合成步骤繁杂，且使用了过渡金属催化剂钯碳和高压釜，对设备要求较高，具有一定的安全隐患，同时还使用了多种有机溶剂，对环境不友好。因此该方法同样不适合工业规模化生产。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供了一种药物中间体的绿色合成方法，该方法具有制备工艺简单安全、成本低廉、对环境友好等特点。

2、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明提供了一种药物中间体的绿色合成方法，所述药物中间体为n-boc吗啉酮，其合成方法包括以下步骤：

4、s1、以二乙醇胺为原料，于溶剂中进行boc保护反应，得到化合物ⅱ；

5、s2、以化合物ⅱ为原料，在氧化剂的作用下进行氧化反应，得到化合物ⅲ，即n-boc吗啉酮；合成路线如下：

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7、优选地，步骤s1中，所述溶剂为水；所述溶剂与二乙醇胺的质量体积比为10g：10～100ml，进一步优选为10g：25ml。

8、优选地，步骤s1中，所述boc2o(二碳酸二叔丁酯)的用量为1～1.1当量，进一步优选为1.02当量。

9、优选地，步骤s1中，所述boc保护反应的反应温度为20～40℃，进一步优选为25℃；反应时间为10～16h。

10、优选地，步骤s2中，所述氧化剂包括tempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)和主氧化剂，所述主氧化剂为次氯酸钠、次氯酸钙或者三氯异氰尿酸中的一种或者两种以上的组合，进一步优选为次氯酸钠；所述tempo的使用量为0.1～5％当量，进一步优选为1％当量。所述氧化剂以水溶液的形式加入体系中。

11、优选地，步骤s2中，所述氧化反应时需要通过加入ph调节剂控制体系的ph为5～9，进一步优选ph为6；所述ph调节剂为磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、盐酸-碳酸氢钠、硫酸-碳酸氢钠或者磷酸-碳酸氢钠中的一种或者两种以上的组合，进一步优选为磷酸二氢钠。

12、优选地，所述ph调节剂的加入方式为一次性加入或者分批加入；进一步优选分批加入。

13、优选地，步骤s2中，所述氧化反应的反应温度为0～30℃，进一步优选为10～20℃；所述氧化反应的反应时间为3～5h。

14、优选地，步骤s2中，还包括对所得氧化反应产物进行纯化处理，所述纯化处理包括将反应产物依次经硫代硫酸钠溶液洗涤、抽滤、水洗以及干燥处理。

15、与现有技术相比，本发明具备以下有益效果：

16、本发明以常见的二乙醇胺为起始原料，通过将其在溶剂(水相)中进行boc保护反应，然后不经过分离直接在氧化剂作用下进行氧化反应，纯化，即得到n-boc吗啉酮。本发明方法不使用过渡金属催化剂、不使用有机溶剂和高压反应釜，成本低廉，反应条件非常温和，对设备要求低，对环境友好且合成路线简单安全，收率高，适合于工业规模化生产。作为药物中间体为降低医药、科研应用成本提供了新途径，因此具有广阔的应用前景。

技术特征：

1.一种药物中间体的绿色合成方法，所述药物中间体为n-boc吗啉酮，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的药物中间体的绿色合成方法，其特征在于，步骤s1中，所述溶剂为水；所述溶剂与二乙醇胺的体积质量比为10～100ml：10g。

3.根据权利要求1所述的药物中间体的绿色合成方法，其特征在于，步骤s1中，所述boc2o的用量为1～1.1当量，进一步优选为1.02当量。

4.根据权利要求1所述的药物中间体的绿色合成方法，其特征在于，步骤s1中，所述boc保护反应的反应温度为20～40℃，反应时间为10～16h。

5.根据权利要求1所述的药物中间体的绿色合成方法，其特征在于，所述氧化剂包括tempo和主氧化剂，所述主氧化剂为次氯酸钠、次氯酸钙或者三氯异氰尿酸中的一种或者两种以上的组合。

6.根据权利要求5所述的药物中间体的绿色合成方法，其特征在于，所述tempo的使用量为0.1～5％当量；所述氧化剂以水溶液的形式加入体系中。

7.根据权利要求1所述的药物中间体的绿色合成方法，其特征在于，步骤s2中，所述氧化反应时需要通过加入ph调节剂控制体系的ph为5～9，所述ph调节剂为磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、盐酸-碳酸氢钠、硫酸-碳酸氢钠或者磷酸-碳酸氢钠中的一种或者两种以上的组合。

8.根据权利要求7所述的药物中间体的绿色合成方法，其特征在于，所述ph调节剂的加入方式为一次性加入或者分批加入。

9.根据权利要求1所述的药物中间体的绿色合成方法，其特征在于，步骤s2中，所述氧化反应的反应温度为0～30℃，反应时间为2～5h。

10.根据权利要求1所述的药物中间体的绿色合成方法，其特征在于，步骤s2中，还包括对所得氧化反应产物进行纯化处理，包括将反应产物依次经硫代硫酸钠溶液洗涤、抽滤、水洗以及干燥处理。

技术总结
本发明公开了一种药物中间体的绿色合成方法，包括以下步骤：以二乙醇胺为起始原料，通过将其在水溶剂中进行Boc保护反应，然后不经过分离在氧化剂作用下进行氧化反应，再经纯化，即可得到N‑Boc吗啉酮。本发明方法具有成本低廉、反应条件非常温和、对设备要求低、对环境友好且合成路线简单安全、产率高的特点，适合于工业规模化生产，作为药物中间体为降低医药、科研应用成本提供了新途径，具有广阔的应用前景。

技术研发人员：钟华,凌玮,李百志,杨兰义,蒋霞
受保护的技术使用者：易简和成（江苏）医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15