一种(R)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺盐酸盐的制备方法与流程

本发明属于医药中间体，具体涉及一种(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺盐酸盐的制备方法。

背景技术：

1、现有(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺盐酸盐的结构式如下：

2、

3、经检索，现有(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺盐酸盐的制备方法主要有三种：

4、1)第一种方法如下所示：

5、

6、上述文献报道了一种合成方法，首先合成亚胺中间体，经过手性奎宁类配体催化氢迁移异构化，得到手性的苯乙胺衍生物，最后经过水解反应制备得到目标物。步骤2采用结构复杂的手性奎宁催化异构化和产生手性中心，反应时间长达48h，产率75％。该反应路线整体效率较低。

7、2)第二种方法如下所示：

8、

9、上述文献报道了一种合成方法，通过手性硼烷配体实现不对称的还原胺化得到目标物，但需要制备硅烷衍生物中间体。

10、3)第三种方法如下所示：

11、

12、上述文献报道了一种合成方法，但需要制备手性亚磺酰胺中间体，引入三氟甲基基团需要使用气态的三氟甲烷和-78℃超低温反应12h，经济性和可操作性不足。

13、因此，有必要提供一种全新且安全、环保、易于放大生产的(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺盐酸盐的制备方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺盐酸盐的制备方法。

2、为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现：

3、一种(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺盐酸盐的制备方法，该(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺盐酸盐的制备是以三氟乙酰基苯为起始原料，经过胺化反应、不对称还原反应、hcl成盐反应，共三步反应得到成品。

4、进一步地，第一步的反应如式(i)所示，反应后得到中间体a：

5、

6、进一步地，第一步的反应具体步骤为：将无水乙醇、三氟乙酰基苯依次加入反应釜中搅拌溶解，室温下加入25％氨水加热搅拌，在60℃下反应一段时间；tlc监控原料反应完全，冷却降温至室温，过滤析出的结晶，滤饼用乙醇水溶液洗涤，抽干滤饼，在80℃真空干燥一段时间，得中间体a。

7、进一步地，所述乙醇水溶液是由乙醇和水按体积比1:1混合得到。

8、进一步地，第二步的反应如式(ii)所示，反应后得到中间体b：

9、

10、进一步地，第二步的反应具体步骤为：向反应釜中加入干燥的四氢呋喃、甲醇、中间体a和(r)-1,1'-联-2,2'-萘酚，在-20℃下搅拌冷却，取硼氢化钠分批向反应体系中加入，加毕后保温搅拌反应一段时间；tlc监控原料反应完全，加入饱和硫酸钠溶液淬灭反应，浓缩反应液，用乙酸乙酯、饱和碳酸钠水溶液萃取分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗品，转移至精留器中减压精馏，得中间体b。

11、进一步地，减压精馏收集110-115℃馏分。

12、进一步地，第三步的反应如式(iii)所示，反应后得到成品：

13、

14、进一步地，第三步的反应具体步骤为：将甲基叔丁基醚、中间体b加入反应釜中，室温下搅拌，将新制备的干燥氯化氢气体通入反应体系中；tlc监控原料反应完全，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，抽干，在40℃下真空干燥一段时间，得(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺盐酸盐成品。

15、本发明的有益效果是：

16、本发明中(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺盐酸盐的制备是以三氟乙酰基苯为起始原料，经过胺化反应、不对称还原反应、hcl成盐反应，共三步反应得到成品；这是一种全新的制备方法，具有安全、环保、易于放大生产的优点。

17、当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上的所有优点。

技术特征：

1.一种(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：该(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺盐酸盐的制备是以三氟乙酰基苯为起始原料，经过胺化反应、不对称还原反应、hcl成盐反应，共三步反应得到成品。

2.根据权利要求1所述的(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，第一步的反应如式(i)所示，反应后得到中间体a：

3.根据权利要求2所述的(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，第一步的反应具体步骤为：将无水乙醇、三氟乙酰基苯依次加入反应釜中搅拌溶解，室温下加入25％氨水加热搅拌，在60℃下反应一段时间；tlc监控原料反应完全，冷却降温至室温，过滤析出的结晶，滤饼用乙醇水溶液洗涤，抽干滤饼，在80℃真空干燥一段时间，得中间体a。

4.根据权利要求3所述的(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述乙醇水溶液是由乙醇和水按体积比1:1混合得到。

5.根据权利要求4所述的(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，第二步的反应如式(ii)所示，反应后得到中间体b：

6.根据权利要求5所述的(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，第二步的反应具体步骤为：向反应釜中加入干燥的四氢呋喃、甲醇、中间体a和(r)-1,1'-联-2,2'-萘酚，在-20℃下搅拌冷却，取硼氢化钠分批向反应体系中加入，加毕后保温搅拌反应一段时间；tlc监控原料反应完全，加入饱和硫酸钠溶液淬灭反应，浓缩反应液，用乙酸乙酯、饱和碳酸钠水溶液萃取分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗品，转移至精留器中减压精馏，得中间体b。

7.根据权利要求6所述的(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，减压精馏收集110-115℃馏分。

8.根据权利要求7所述的(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，第三步的反应如式(iii)所示，反应后得到成品：

9.根据权利要求8所述的(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，第三步的反应具体步骤为：将甲基叔丁基醚、中间体b加入反应釜中，室温下搅拌，将新制备的干燥氯化氢气体通入反应体系中；tlc监控原料反应完全，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，抽干，在40℃下真空干燥一段时间，得(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺盐酸盐成品。

技术总结
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种(R)‑2,2,2‑三氟‑1‑苯乙胺盐酸盐的制备方法，该(R)‑2,2,2‑三氟‑1‑苯乙胺盐酸盐的制备是以三氟乙酰基苯为起始原料，经过胺化反应、不对称还原反应、HCl成盐反应，共三步反应得到成品。本发明提供的(R)‑2,2,2‑三氟‑1‑苯乙胺盐酸盐的制备方法是一种全新的制备方法，具有安全、环保、易于放大生产的优点。

技术研发人员：陈建芳,黄庆云,张卫,刘晶晶
受保护的技术使用者：南京优氟医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14