一种艾地骨化醇脱水杂质及其制备方法和应用与流程

本发明涉及化学及生物制药，特别是涉及一种艾地骨化醇脱水杂质及其制备方法和应用。

背景技术：

1、艾地骨化醇软胶囊是日本厚生省于2011年1月21日批准的骨质疏松症治疗药物。其有效物质艾地骨化醇是继阿法骨化醇后又一新的用于治疗骨质疏松症的活性维生素d3衍生物，作用靶点为维生素d3受体。艾地骨化醇是1a，25-二羟基维生素d3[1，25（oh）2d3]的类似物，在2b位带有羟丙氧基残基。它与维生素d受体（vdr）结合的亲和力较低，但与维生素d结合蛋白结合的亲和力高于1，25（oh）2d，在血浆中显示出较长的半衰期。艾地骨化醇能有效且安全地增加骨质疏松症患者的腰椎和髋骨矿物质密度（bmd），并且还补充维生素d3。其结构式如式一所示：

2、艾地骨化醇性质不稳定，对光和热敏感，含有多个活泼羟基，且合成路线较长，在合成过程中不可避免的容易产生一些脱水杂质及其它有关物质，难以分离纯化，因而合成条件较难把握，合成工艺技术门槛高、难度大。同时，由于艾地骨化醇在制剂中的含量极低，属于低剂量药物，药物本身的理化性质又极其不稳定，因此对原料药和制剂产品的质量控制也提出了更高的要求。

3、其中，艾地骨化醇的脱水杂质，是成品艾地骨化醇25位羟基脱水杂质，其结构式如下所示，

4、。

5、经检索，尚未有关于该杂质合成的文献报道，因此提供了一种艾地骨化醇脱水杂质及其制备方法和应用，用于艾地骨化醇杂质对照品的制备，具有重要的现实意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于，在一定程度上解决艾地骨化醇杂质对照品的制备问题，提供一种艾地骨化醇脱水杂质及其制备方法和应用。本发明可用于对艾地骨化醇成品检测分析过程中杂质的准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高艾地骨化醇原料药和制剂的质量。

2、为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的。

3、本发明提供了一种艾地骨化醇脱水杂质，化学结构式为：

4、。

5、本发明还提供了一种艾地骨化醇脱水杂质的制备方法，包括以下步骤：

6、（1）脱水反应：将化合物1与甲苯、甲基苯磺酸混合，反应结束后经淬灭、萃取、洗涤、浓缩、纯化得化合物2；

7、需要注意的是，此步骤是本制备方法的关键，必须严格控制反应时间与反应温度，反应时间过短会导致反应物转化率低，而反应温度过高会导致大量生成副产物化合物2’；另外，所述甲基苯磺酸包括甲基在邻位、间位与对位的甲基苯磺酸，其中优选为对甲基苯磺酸。

8、（2）氧化反应：将所述化合物2与重铬酸吡啶鎓、二氯甲烷混合，反应结束后经分离、浓缩、纯化，得化合物3；

9、（3）对接反应：将化合物4、无水四氢呋喃与正丁基锂的正己烷溶液混合后，加入所述化合物3的无水四氢呋喃溶液进行反应，反应结束后经淬灭、萃取、洗涤、纯化得化合物5；

10、（4）脱保护反应：将所述化合物5与四丁基氟化铵溶液混合，反应结束后经浓缩、纯化得化合物6粗产物；

11、（5）重结晶精制：将所述化合物6粗产物与乙酸乙酯混合后，加热回流反应，反应结束后经析晶，抽滤，减压干燥得化合物6，即艾地骨化醇脱水杂质。

12、进一步地，步骤（1）中，所述淬灭为通过添加饱和碳酸氢钠进行淬灭，所述萃取的萃取剂为乙酸乙酯，并对有机相至少萃取两次，所述洗涤包括蒸馏水水洗与饱和食盐水水洗，所述浓缩为加热蒸干溶剂，所述纯化为柱层析纯化。

13、进一步地，步骤（2）中，所述反应温度为20-30℃；所述化合物2、重铬酸吡啶鎓、二氯甲烷的用量比为2g：(3-6)g：(75-125)ml；所述分离为过滤分离，所述浓缩操作与所述纯化操作与步骤（1）相同。

14、进一步地，步骤（3）中所述淬灭为通过加水进行淬灭；所述化合物4、无水四氢呋喃、正丁基锂的己烷溶液的用量比为6.5g：(30-60)ml：(4-8)ml；所述萃取操作、所述洗涤操作、所述纯化操作与步骤（1）相同，所述步骤（3）在氮气保护下进行。

15、更进一步地，步骤（3）具体为添加所述化合物4与无水四氢呋喃后，搅拌并恒温至-75- -60℃，加入正丁基锂的己烷溶液，反应时间为(1.5-2.5)h；继续加入所述化合物3的无水四氢呋喃，并恒温至0-10℃直到反应结束；反应结束后进行淬灭、萃取、洗涤与纯化。

16、进一步地，步骤（4）中，所述反应温度为55-65℃；所述化合物5与四丁基氟化铵溶液的用量比为1g：(10-15)ml；所述四丁基氟化铵溶液为0.8-1.2m四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，所述浓缩操作与所述纯化操作与步骤（1）相同。

17、需要注意的是，步骤（1）-（4）中所述柱层析均过100-400目硅胶，但优选为100-200目硅胶，柱层析法是根据物质在硅胶上的吸附力不同而得到分离，通常情况下极性较大的物质容易被硅胶吸附，极性较弱的物质不易被硅胶吸附，在整个的层析过程中，通过吸附、解吸、再吸附、再解吸的过程直至被冲洗分离出极性不同的物质，而硅胶目数会影响过柱物质的分离速度与分离效果。

18、进一步地，步骤（5）中所述化合物6粗产物与乙酸乙酯的容量比为(20-30)ml：1ml。

19、需要注意的是，步骤（2）-（4）中，所述浓缩、所述纯化、所述萃取、所述洗涤、所述淬灭操作与原理相同，但具体参数如时间、用量以及用量比等存在差异，例如步骤（1）与步骤（3）中均进行淬灭操作，但步骤（1）的淬灭剂为饱和碳酸氢钠，步骤（3）的淬灭剂则为水。

20、本发明的艾地骨化醇脱水杂质及其制备方法至少可应用于艾地骨化醇的有关物质对照品、在艾地骨化醇的杂质鉴定或在艾地骨化醇原料药与制剂的质量控制方面。

21、本发明公开了一种艾地骨化醇脱水杂质及其制备方法和应用，与现有技术相比，其有益效果在于：

22、本发明的艾地骨化醇脱水杂质的制备方法中化合物1在甲基苯磺酸的作用下可发生特定位置的羟基消除反应，延长反应时间，可以将化合物1的羟基脱水转化完全，最后通过柱层析纯化，可以得到满足纯度要求的化合物2投入后续反应；同时本发明的整套制备方法操作简单，无需复杂贵重仪器，安全且收率高。

23、本发明制备的艾地骨化醇脱水杂质可达97%以上纯度，可作为对照品使用，从而提高艾地骨化醇成品检测分析中对杂质的准确性定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而对艾地骨化醇原料药及其制剂的质量标准的提高以及产品的质量控制提供有益参考，也为同类化合物核磁提供借鉴。

技术特征：

1.一种艾地骨化醇脱水杂质，其特征在于，化学结构式为：

2.一种权利要求1所述的艾地骨化醇脱水杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的艾地骨化醇脱水杂质的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述反应温度为30-50℃；

4.根据权利要求2所述的艾地骨化醇脱水杂质的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述淬灭为通过添加饱和碳酸氢钠进行淬灭，所述萃取的萃取剂为乙酸乙酯，并对有机相至少萃取两次，所述洗涤包括蒸馏水水洗与饱和食盐水水洗，所述浓缩为加热蒸干溶剂，所述纯化为柱层析纯化。

5.根据权利要求2所述的艾地骨化醇脱水杂质的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述反应温度为20-30℃；

6.根据权利要求2所述的艾地骨化醇脱水杂质的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述淬灭为通过加水进行淬灭；

7.根据权利要求2所述的艾地骨化醇脱水杂质的制备方法，其特征在于，步骤（3）具体为添加所述化合物4与无水四氢呋喃后，搅拌并恒温至-75- -60℃，加入正丁基锂的己烷溶液，反应时间为1.5-2.5h；继续加入所述化合物3的无水四氢呋喃，并恒温至0-10℃直到反应结束；反应结束后进行淬灭、萃取、洗涤与纯化。

8.根据权利要求2所述的艾地骨化醇脱水杂质的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述反应温度为55-65℃；

9.根据权利要求2所述的艾地骨化醇脱水杂质的制备方法，其特征在于，步骤（5）中所述化合物6粗产物与乙酸乙酯的体积比为(20-30)：1。

10.一种权利要求1所述的艾地骨化醇脱水杂质在化学及生物制药中的应用。

技术总结
本发明涉及化学及生物制药技术领域，公开了一种艾地骨化醇脱水杂质及其制备方法和应用，以（εR，1R，3aR，4S，7aR）‑八氢‑4‑羟基‑α，α，ε，7a‑四甲基‑1H‑茚‑1戊醇为起始物料，包括以下步骤：（1）脱水反应：将化合物1与甲苯、甲基苯磺酸混合，反应结束后经淬灭、萃取、洗涤、浓缩、纯化得化合物2；（2）氧化反应：将所述化合物2与重铬酸吡啶鎓、二氯甲烷混合，反应结束后经分离、浓缩、纯化，得化合物3；（3）对接反应；（4）脱保护反应；（5）重结晶精制，得到本发明的艾地骨化醇脱水杂质，本发明的艾地骨化醇脱水杂质可作为艾地骨化醇杂质对照品，其制备方法操作简单，收率高，纯度高达97%以上。

技术研发人员：邱传龙,陈阳生,李洁,牛建兴,刘振玉,张丽敏,吕义强,孙青华,刘鹏新,李秀秀
受保护的技术使用者：正大制药（青岛）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14