一种4-三氟甲基吡啶的合成方法与流程

本发明涉及4-三氟甲基吡啶合成，具体为一种4-三氟甲基吡啶的合成方法。

背景技术：

1、4-三氟甲基吡啶，分子式c6h4f3，相对分子质量为147.10，外观为淡黄色透明状液体，是化工和医药的重要原料。

2、目前合成4-三氟甲基吡啶主要有四种方案：方案一：专利(99127004.5)以1，1，1-三氟-4-烷氧基-3-烷基丁烯-2-酮为原料，与2-卤代烷基腈的金属试剂反应生成相应的对羰基加成的产物烯丙醇，此产物可不经分离直接与px5和/或hcl反应得到相应的4-三氟甲基吡啶类化合物；方案二：文献j.chem.soc.perkintrans.11990(2293-2299)中阐述了在65℃下用吡啶、水、磷酸氢二钾和二亚硫酸钠等底物充盈在三氟甲基溴(压力13bar)条件下可以得到4-三氟甲基甲基吡啶粗品，最终通过精馏，分馏等纯化方法可以得到；方案三：文献europeanjournaloforganicchemistry,2002,#2,p.327-330提出用4-碘吡啶，氟化钾，碘化亚铜，三氟甲基三甲基硅烷作为原料，无水n、n-二甲基甲酰胺和无水n-甲基吡咯烷酮作溶剂，25℃下反应，也能合成4-三氟甲基吡啶；方案四：文献(organicprocessresearch&development2001,5,531-534)中合成4-三氟甲基吡啶分为三个步骤，第一步用三氟乙酸乙酯和丙烯基溴化镁在四氢呋喃作溶剂的条件下得到3-三氟甲基-五-1,4-二烯-3-醇，第二步用将第一步得到的产物用臭氧在二氯甲烷和甲醇条件下氧化得到2-羟基-2-三氟甲基丙二醛，第三步用第二步所得产品在氨甲醇溶液中回流，最终生成4-三氟甲基吡啶，现有公开的专利和文献合成4-三氟甲基吡啶都有一定的缺点。其中方案一的方法操作复杂，纯度低，收率也低；三个文献的合成方法中，方案二：使用三氟甲基溴试剂作为三氟甲基源，并且要在三氟甲基溴气体压力下，升温至65℃进行反应，试剂沸点较低，操作难度较大，且成本较高，工业放大危险性大；方案三：使用碘代吡啶，氟化钾，碘化亚铜，用三氟甲基三甲基硅烷作为三氟甲基源合成，三氟甲基三甲基硅烷价格昂贵，稳定性差，且该反应对位收率较低，反应条件较为苛刻，成本较高，产率低；方案四：反应路线比较长，第一步使用格式得到中间体，第二步使用臭氧，危险性较大，且中间体不稳定，第三步反应收率较低，每一步反应的后处理与纯化较为繁琐，不能达到工业化的生产要求，且具有很大的安全隐患，为此，我们提出了一种4-三氟甲基吡啶的合成方法。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供了一种4-三氟甲基吡啶的合成方法，解决了上述背景技术中提出的问题。

2、为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种4-三氟甲基吡啶的合成方法，包括以下步骤：

3、s1、按摩尔比量取溴代乙醛缩二乙醇：镁屑：三氟乙酸乙酯：醋酸胺＝1：1～1.1：0.4～0.5：1.3～2.6；

4、s2、在20-25℃下，先将镁屑和四氢呋喃加入反应瓶，加入少量底物溴代乙醛缩二乙醇，再加入微量引发剂碘粒，缓慢升温至55℃；

5、s3、控温35℃滴加剩余溴代乙醛缩二乙醇和三氟乙酸乙酯的四氢呋喃溶液，之后升温进行反应；

6、s4、反应瓶用冰水浴降温，在低温状态下滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，减压浓缩，得到2-二乙氧基甲基-3,3-二甲氧基-1,1,1-三氟丙-2-醇；

7、s5、加入醋酸，醋酸胺，升温至90-100℃，反应两小时后，冷却至室温；

8、s6、加水适量，用碳酸氢钠固体调节水相ph＞7，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，有机相干燥；

9、s7、低温下用水泵旋除二氯甲烷，粗品通过精馏，最终得到高纯的目标产品4-三氟甲基吡啶。

10、在本发明中进一步的，所述s1中溴代乙醛缩二乙醇：镁屑：三氟乙酸乙酯：醋酸胺的比例为1:1：0.5:2.1。

11、在本发明中进一步的，所述s3中升温反应在50℃下反应4个小时。

12、在本发明中进一步的，所述s4中降温反应温度为0-10℃。

13、本发明提供了一种4-三氟甲基吡啶的合成方法，具备以下有益效果：

14、1、该4-三氟甲基吡啶的合成方法，通过以溴代乙醛缩二乙醇，三氟乙酸乙酯作为起始原料，先用溴代乙醛缩二乙醇和镁屑制备溴代乙醛缩二乙醇的格式试剂，之后与三氟乙酸乙酯亲核加成，得到2-二乙氧基甲基-3,3-二甲氧基-1,1,1-三氟丙基-2-醇，然后用醋酸铵，醋酸，在90-100℃下关环，最终得到4-三氟甲基吡啶，避免了使用昂贵的底物及试剂，也规避了通过臭氧氧化的过程得到产品，减少了公斤级生产存在的风险，同时原料较为廉价，降低了生产成本；使用价格较低的醋酸铵进行关环，大大降低了生产成本。

技术特征：

1.一种4-三氟甲基吡啶的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种4-三氟甲基吡啶的合成方法，其特征在于：所述s1中溴代乙醛缩二乙醇：镁屑：三氟乙酸乙酯：醋酸胺的比例为1:1：0.5:2.1。

3.根据权利要求1所述的一种4-三氟甲基吡啶的合成方法，其特征在于：所述s3中升温反应在50℃下反应4个小时。

4.根据权利要求1所述的一种4-三氟甲基吡啶的合成方法，其特征在于：所述s4中降温反应温度为0-10℃。

技术总结
本发明公开了一种4‑三氟甲基吡啶的合成方法，涉及4‑三氟甲基吡啶合成技术领域，按摩尔比量取溴代乙醛缩二乙醇：镁屑：三氟乙酸乙酯：醋酸胺＝1：1～1.1：0.4～0.5：1.3～2.6；将镁屑和四氢呋喃加入反应瓶，加入少量底物溴代乙醛缩二乙醇，加入引发剂，控温35℃滴加剩余溴代乙醛缩二乙醇和三氟乙酸乙酯的四氢呋喃溶液，升温反应；反应瓶用冰水浴降温，在低温状态下滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，减压浓缩，得到2‑二乙氧基甲基‑3,3‑二甲氧基‑1,1,1‑三氟丙‑2‑醇；加入醋酸，醋酸胺，加水适量，用碳酸氢钠固体调节水相PH＞7，过滤，有机相干燥；S7、低温下用水泵旋除二氯甲烷，粗品通过精馏，最终得到高纯的目标产品4‑三氟甲基吡啶。

技术研发人员：薛嵩
受保护的技术使用者：上海瑞合达医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14